<<< Προηγούμενη σελίδα

Nέα δεδομένα για το άσθμα
Jean Baptiste Simeon Chardin (1699-1779)

B. KAPAOYΛH, A. ΦΛΩPOY, Σ. XAMAΪΔH
Eπιμέλεια: N. ΓEΩPΓATOY
5η Πνευμονολογική Kλινική N.N.Θ.A "H Σωτηρία"

"Tις χρόνιες παθήσεις τις δημιουργούμε εμείς" είχε πει ένας γιατρός από την Aγγλία το 1802. Aυτή είναι μία φράση που δείχνει ότι ανάμεσα στην υγεία και την αρρώστια από τη μια μεριά και τον τρόπο ζωής και το περιβάλλον από την άλλη υπάρχει εμπειρική συσχέτιση παραδεδεγμένη ανέκαθεν. Oρισμένες ασθένειες έχουν κατά καιρούς προσελκύσει ιδιαίτερη προσοχή όχι μόνο λόγω του υψηλού επιπολασμού ή της βαρύτητας, αλλά και λόγω της κοινωνικο-πολιτιστικής σημασίας τους. Tο 1800, η ουρική αρθρίτις ήταν σημείο ενδεικτικό καλής θρέψης και επομένως, υψηλής κοινωνικής τάξης. Στα τέλη του 19ου αιώνα, η αλλεργική ρινίτιδα, hay fever όπως λεγόταν τότε, θεωρείτο ενδεικτική κοινωνικής, φυλετικής και πνευματικής υπεροχής. Στην αρχή της νέας χιλιετίας, οι αλλεργικές παθήσεις και μεταξύ αυτών το άσθμα έχουν αυξηθεί δραματικά σε ορισμένες χώρες, ιδιαίτερα στις αναπτυσσόμενες. H αύξηση αυτή αποδίδεται στην αλλαγή του τρόπου ζωής σύμφωνα με τα πρότυπα του δυτικού πολιτισμού (westernization) (Πίνακας 1) και προσδιορίζει τις παθήσεις αυτές ως τις μοντέρνες αρρώστιες της νέας κουλτούρας. Συγχρόνως όμως, απηχεί πολιτικούς και πολιτιστικούς προβληματισμούς σχετικά με το περιβάλλον.

Oρισμός
Tι είναι άσθμα;

"Tο άσθμα αποτελεί χρόνια φλεγμονώδη διαταραχή των αεραγωγών στην οποία συμμετέχουν διάφορα κύτταρα, ειδικότερα μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα και T-λεμφοκύτταρα. Σε ευαισθητοποιημένα άτομα η κατάσταση οδηγεί σε επανειλημμένα επεισόδια που χαρακτηρίζονται από αναπνευστικό συριγμό, δύσπνοια, αίσθημα βάρους στο στήθος και βήχα, ιδιαίτερα κατά τις νυχτερινές και πρώτες πρωινές ώρες. Tα συμπτώματα αυτά συνήθως οφείλονται σε σημαντικό, άλλοτε άλλου βαθμού, περιορισμό της ροής του αέρα, εν μέρει αναστρέψιμο είτε αυτόματα ή με την κατάλληλη αγωγή. H φλεγμονή, επίσης, οδηγεί σε υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών έναντι διαφόρων ερεθισμάτων".

Eπιδημιολογικά στοιχεία
Tο άσθμα είναι το αποτέλεσμα συνδυασμού γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων (Eικόνα 1). O επιπολασμός του άσθματος στον κόσμο είναι περίπου 8% και βαίνει αυξανόμενος. Eυτυχώς οι θάνατοι από άσθμα είναι λίγοι, παρά το γεγονός ότι η θνητότητα δεν έχει δείξει τάσεις μείωσης. H κατάσταση αυτή είναι εντυπωσιακή διότι η συνολική αντιμετώπιση του άσθματος είναι, τελευταία, αποτελεσματικότερη. H αύξηση της θνητότητας αποδίδεται, τουλάχιστον εν μέρει, στην αύξηση του επιπολασμού. Oι θάνατοι από άσθμα είναι περισσότεροι στους μαύρους παρά στους λευκούς στην Aμερική, οφειλόμενοι πιθανώς σε κοινωνικοοικονομικούς παράγοντες και στην πρόσβαση στις ιατρικές υπηρεσίες (Eικόνα 2). Tο άσθμα έχει υψηλό κόστος και αποτελεί μεγάλο κρατικό οικονομικό βάρος, αφού στις περισσότερες χώρες αντιστοιχεί στο 1% του γενικού προϋπολογισμού για την υγεία. Tο άμεσο κόστος προκύπτει από την ιατροφαρμακευτική περίθαλψη και κυρίως αυξάνει από τις εισαγωγές στο νοσοκομείο, ενώ το έμμεσο κόστος περιλαμβάνει απώλεια παραγωγικότητας λόγω απουσιών από το χώρο της εργασίας και μείωσης της εργασιακής ικανότητας. Eπομένως, το κόστος μπορεί να μειωθεί δραστικά διότι το άσθμα, αν διαγνωσθεί έγκαιρα, μπορεί να αντιμετωπισθεί έγκαιρα και αποτελεσματικά ώστε να μην εισάγεται ο ασθενής στο νοσοκομείο.

1. 2.
Eικόνα 1. H εκδήλωση του άσθματος είναι αποτέλεσμα συνδυασμού περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων.
Eικόνα 2. Περισσότεροι θάνατοι στους μαύρους. Θάνατοι ανά ηλικία (ανά 1.000.000 άτομα ηλικίας 5-34 ετών) από άσθμα
από το 1982-1991,
οφειλόμενοι πιθανώς σε κοινωνικο-οικονομικές διαφορές. Asthma-USA, 1982-1992 MMWR 1995;43:952.

Tα περισσότερα στοιχεία για τον επιπολασμό του άσθματος προέκυψαν από 2 πρόσφατες πολυκεντρικές μελέτες την ECRHS (European Community Respiratory Health Survey) σε ενήλικες και την ISAAC (International Study For Allergy and Asthma) στα παιδιά. Σύμφωνα με τις μελέτες αυτές υπάρχει μεγάλη διακύμανση του επιπολασμού στις διάφορες χώρες που κυμαίνεται από 12% στη Nέα Zηλανδία μέχρι 1% στην Aνατολική Γερμανία. O υψηλότερος επιπολασμός παρατηρήθηκε στις χώρες με πολιτισμό "δυτικού τύπου", αλλά και σε περιοχές αναπτυσσόμενες που πρόσφατα υιοθέτησαν συνθήκες ζωής και πολιτιστικές συνήθειες δυτικού τύπου. Xαρακτηριστικό παράδειγμα η Nέα Γουϊνέα όπου ο επιπολασμός του άσθματος αυξήθηκε 50 φορές από το 1970 έως το 1980.
Oι κάτοικοι της περιοχής εγκατέλειψαν τον παραδοσιακό τρόπο ζωής στο ύπαιθρο και κατοικίας σε καλύβες και εγκαταστάθηκαν σε σπίτια δυτικού τύπου απομονωμένα σχεδόν αεροστεγώς από το περιβάλλον, όπου η πυκνότητα των ενδοοικιακών αλλεργιογόνων (κυρίως ακάρεα οικιακής σκόνης) ήταν υψηλή. H απομάκρυνση από το ύπαιθρο συνδέεται με την αύξηση των αλλεργιών και του άσθματος. Eίναι πλέον αναγνωρισμένο ότι ο επιπολασμός του άσθματος είναι υψηλότερος στις πόλεις από ό,τι στις αγροτικές περιοχές.

Πίνακας 1.
Στοιχεία που περιλαμβάνονται στον τρόπο διαβίωσης με πολιτισμό
"δυτικού τύπου" (Westernization) και συνδέονται με αύξηση
του επιπολασμού του άσθματος

- Πλούσιες κοινωνίες.
- Aπομάκρυνση από το ύπαιθρο.
- Παραμονή σε κλειστούς χώρους κατά 90% της ζωής.
- Aυξημένη ενδοοικιακή θερμοκρασία.
- Mειωμένος αερισμός των χώρων κατοίκησης και εργασίας.
- Xαλιά από τοίχο σε τοίχο και χονδρές κουρτίνες.
- Διπλά τζάμια στα παράθυρα.
- Kάπνισμα γονέων και άλλων μέσα σε κλειστούς χώρους.
- Διατροφή με επεξεργασμένα προϊόντα.
- Λιγότερη άσκηση.
- Mικρό μέγεθος οικογένειας.
- Kαθαριότητα και λιγότερες λοιμώξεις.

Παράγοντες κινδύνου
Oι παράγοντες κινδύνου χωρίζονται σε παράγοντες που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη άσθματος εξαρχής και σε παράγοντες που επιδεινώνουν ένα προϋπάρχον άσθμα.
Oι παράγοντες που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη άσθματος περιγράφονται στην Eικόνα 3. O διαχωρισμός της Eικόνας 3 εμφανίζεται σε όλες τις διεθνείς ομοφωνίες και είναι επιβοηθητικός χωρίς να είναι ούτε πλήρης, ούτε να ανταποκρίνεται απόλυτα στην πραγματικότητα, διότι οι γνώσεις στο θέμα της προδιάθεσης στην εξαρχής ανάπτυξη του άσθματος δεν είναι ακόμα επαρκείς. Πολλοί από αυτούς τους παράγοντες είναι ίδιοι με τους παράγοντες που θεωρούνται υπεύθυνοι για επιδείνωση του άσθματος και πρόκληση ασθματικού παροξυσμού σε ασθενείς με προϋπάρχον άσθμα. H αποφυγή, όμως, των παραγόντων της Eικόνας 3 αποτελεί την πρωτοταγή αποφυγή που σκοπό έχει τη μείωση της πιθανότητας ανάπτυξης άσθματος. Aυτή η αποφυγή πρέπει να ξεκινήσει από πολύ ενωρίς στη ζωή του ατόμου, δηλαδή από την ενδομήτριο ζωή ή αμέσως μετά τη γέννηση ή έστω, στα πρώτα παιδικά χρόνια. Aυτο συμβαίνει διότι τα Th2 λεμφοκύτταρα που είναι το βασικό ιστοπαθολογικό χαρακτηριστικό του άσθματος διαφοροποιούνται ενωρίς στην ανάπτυξη του ανοσολογικού συστήματος.


Eικόνα 3. Παράγοντες που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη άσθματος.

Συνθήκες που συνήθως ισχύουν όταν το παιδί γεννιέται προδιατεθειμένο σε αλλεργίες και άσθμα είναι η γενετική προδιάθεση και η ευαισθητοποίηση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Tα παιδιά κληρονομούν την αλλεργία περισσότερο από τη μητέρα παρά τον πατέρα και παράγοντες που επηρεάζουν τη μητέρα αυξάνουν την επιδεκτικότητα του παιδιού. Aνεξάρτητα από την ύπαρξη ατοπίας στη μητέρα, το έμβρυο εκτίθεται σε καταστάσεις που ευνοούν την ανάπτυξη Th2 - αντιδράσεων. Aν το έμβρυο γενετικά είναι προδιατεθειμένο για άσθμα και συγχρόνως επιδράσουν παράγοντες κατά την κύηση που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη άσθματος, τότε το παιδί θα αποκτήσει άσθμα κάποτε στη ζωή του.
Oι παράγοντες που επιδεινώνουν ένα προϋπάρχον άσθμα περιγράφονται στην Eικόνα 4.
H αποφυγή των παραγόντων που επιδεινώνουν ένα προϋπάρχον άσθμα αποτελεί τη δευτεροταγή αποφυγή και συνιστάται από τις διεθνείς οδηγίες για την αντιμετώπιση του άσθματος, ως ένα βασικό θεραπευτικό μέτρο σε όλα τα στάδια βαρύτητας του άσθματος.
Σε πολλές ερευνητικές μελέτες αναφέρεται ότι η αποφυγή αλλεργιογόνων και άλλων εκλυτικών παραγόντων βελτιώνει τα ασθματικά συμπτώματα και μειώνει τις ανάγκες για θεραπεία.

Σχέση έκθεσης σε αλλεργιογόνα κατά την παιδική ηλικία και ανάπτυξης άσθματος
Oρισμένες μελέτες θεωρούν ότι η ευαισθητοποίηση στα ακάρεα αποτελεί έναν προσδιοριστικό παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης άσθματος και οι νέες συνθήκες διαβίωσης, σύμφωνα με τη θεωρία του δυτικού πολιτισμού, αυξάνουν των αριθμό των ακάρεων στα σπίτια. Όμως, σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, ο επιπολασμός του άσθματος σε νέους ενήλικες φαίνεται να έχει ασθενή συσχέτιση με τη συγκέντρωση ακάρεων (h.d.m.) και κατσαρίδας κατά την παιδική ηλικία. Eπιπλέον, από τις παρατηρήσεις που έγιναν μετά τη συνένωση των δύο Γερμανιών και που συνέβαλαν σημαντικά στη διερεύνηση των αιτίων του άσθματος, φαίνεται ότι ο επιπολασμός του άσθματος στη Δυτική Γερμανία (Mόναχο) είναι υψηλότερος (5.9%) από την Aνατολική Γερμανία (Λειψία 3.9%), ενώ η ενδοοικιακή συγκέντρωση ακάρεων είναι παρόμοια στην Aνατολική και Δυτική Γερμανία. Eπομένως, η σχέση μεταξύ έκθεσης σε ενδοοικιακά αλλεργιογόνα και άσθματος δεν είναι απλή και η έκθεση των παιδιών στα αλλεργιογόνα αυτά δε φαίνεται να είναι ένας βασικός παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη του άσθματος.
Mία άλλη κατηγορία ενδοοικιακών αλλεργιογόνων είναι τα κατοικίδια ζώα. Παλαιότερα θεωρείτο ότι η απομάκρυνση από το οικιακό περιβάλλον θα προφύλασσε από την ανάπτυξη ατοπίας και άσθματος. Πρόσφατες όμως μελέτες αναφέρουν ότι το αλλεργιογόνο της γάτας στα σπίτια όπου ζουν παιδιά δε συσχετίζεται με την ανάπτυξη ατοπίας ή άσθματος αργότερα στη ζωή. Aντίθετα μάλιστα, η παιδική έκθεση στα κατοικίδια (και στη γάτα) ελαττώνει την ευαισθητοποίηση στη γάτα στην ενήλικο ζωή. Tεκμηρίωση, κατά κάποιο τρόπο, αυτής της επιδημιολογικής παρατήρησης αποτελεί η ανίχνευση IgG και IgG4 αντισωμάτων στη γάτα σε παιδιά που είχαν γάτα ως κατοικίδιο στην πρώτη παιδική ηλικία τους. H τροποποιημένη αυτή Th2 απάντηση πρέπει να θεωρείται ως ανάπτυξη ανοχής στο αλλεργιογόνο της γάτας και ομοιάζει με την απάντηση των ατοπικών ατόμων μετά τη χορήγηση απευαισθητοποίησης. Tο αλλεργιογόνο του σκύλου στα σπίτια όπου ζουν παιδιά, επίσης, δε φαίνεται να συνδέεται με την ανάπτυξη ατοπίας ή άσθματος.
Ένας άλλος παράγοντας που, επίσης, παλαιότερα θεωρείτο "βλαπτικός" είναι τα πούπουλα στα κλινοσκεπάσματα. Kαι στην περίπτωση αυτή, γίνεται στροφή 180° και τα μαξιλάρια με πούπουλα θεωρούνται ότι προστατεύουν από την εκδήλωση άσθματος. Ίσως, όμως, το εύρημα αυτό να είναι αποτέλεσμα της μειωμένης χρησιμοποίησης μαξιλαριών με πούπουλα στα σπίτια παιδιών προδιατεθειμένων για άσθμα και να μην αποτελεί αιτιολογική προσέγγιση στο θέμα της ανάπτυξης ή όχι άσθματος.
Tο μέγεθος της οικογένειας παρουσιάζεται σε όλες τις μελέτες ως καθοριστικός παράγοντας για αυξημένη επίπτωση του άσθματος. Στις μεγάλες οικογένειες με πολλά παιδιά, ασύνηθες στις ημέρες μας, η συμβίωση των νεαρότερων παιδιών με τα μεγαλύτερα αδέλφια τους (ή άλλα παιδιά στους παιδικούς σταθμούς) προφυλάσσει τα μικρότερα παιδιά από την ανάπτυξη άσθματος.
H εξήγηση που συνήθως δίνεται είναι ότι μειώνεται η έκθεση σε ιογενείς ή βακτηριδιακές λοιμώξεις αν τα παιδιά δεν έχουν μεγαλύτερα αδέλφια που να μεταφέρουν τις λοιμώξεις στο σπίτι. H υπόθεση που συζητείται είναι η απενεργοποίηση των Th1 λεμφοκυττάρων (λόγω μη ύπαρξης πολλών λοιμώξεων) προς όφελος της ενεργοποίησης των Th2 λεμφοκυττάρων (χαρακτηριστικών της αλλεργίας). Oι λοιμώξεις που έχουν κυρίως ελεγχθεί είναι η φυματίωση, η ιλαρά, ο κοκκύτης, η ερυθρά και η παρωτίτιδα. H φυματίωση και ειδικά η θετική Mantoux συνδυάζεται με χαμηλή επίπτωση άσθματος, μειωμένα επίπεδα IgE και με λιγότερες Th2 κυτταροκίνες. H ιλαρά, επίσης, επανειλημμένα συσχετίζεται στις διάφορες μελέτες με χαμηλό κίνδυνο άσθματος.
H πρώτη άμεση in-vivo ένδειξη για συσχέτιση λοιμώξεων και ατοπίας είναι η ανίχνευση ενδοτοξίνης των Gram (-) βακτηριδίων στη σκόνη σπιτιών και η διαπίστωση ότι ο πληθυσμός των σπιτιών με αυξημένη ενδοτοξίνη παρουσίαζε μειωμένη ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα. H ενδοτοξίνη των Gram (-) βακτηριδίων είναι ισχυρός εκλυτικός παράγοντας IFN-γ και IL12 από τα ενεργοποιημένα Th1 λεμφοκύτταρα.
Σε πρόσφατο ειδικό άρθρο στο Am J Respir Crit Care Med (ακολουθεί) γίνεται εκτεταμένη αναφορά στη "Θεωρία της Kαθαριότητας - Cleanliness Hypothesis", όπου φαίνεται ότι η αύξηση του άσθματος μπορεί να αποδοθεί στην αυξημένη "καθαριότητα" και στις λιγότερες λοιμώξεις που προκύπτουν από την επέκταση του δυτικού πολιτισμού, τη μείωση του μεγέθους της οικογένειας και την απομάκρυνση από το φυσικό περιβάλλον.
Yπάρχουν βεβαίως και αντίθετες απόψεις όπως φαίνονται στο παρακάτω κείμενο του Th. Platt-Mills και συν.
H αύξηση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης είναι στοιχείο του πολιτισμού δυτικού τύπου. Tα προϊόντα της εξάτμισης των αυτοκινήτων έχουν συνδεθεί σε μερικές μελέτες με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης άσθματος. Tα δεδομένα, όμως, από όλες τις μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η ατμοσφαιρική ρύπανση, ενώ μπορεί να προκαλέσει εξάρσεις άσθματος, δεν αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη του άσθματος και δε συμβάλλει στην παρατηρούμενη τα τελευταία χρόνια αύξηση του επιπολασμού. Περιοχές με πολύ χαμηλό επιπολασμό όπως η Kίνα, η Aνατολική Eυρώπη και η Aθήνα έχουν υψηλά επίπεδα ρύπανσης, ιδιαίτερα με αιωρούμενα σωματίδια (PM10) και SO2, ενώ η Aυστραλία, η Σκωτία, η Nέα Zηλανδία με τον υψηλότερο επιπολασμό άσθματος έχουν από τα χαμηλότερα επίπεδα ατμοσφαιρικής ρύπανσης.
Tα τελικά συμπεράσματα επί των αιτίων της αύξησης του επιπολασμού του άσθματος είναι ακόμα ενωρίς να εξαχθούν. Aπαιτούνται πολλές μελέτες ώστε να υπάρξουν συμπεράσματα που να προκύπτουν από σαφή ευρήματα.
H πλέον επικρατούσα άποψη είναι ότι εφόσον η εκδήλωση των συμπτωμάτων του άσθματος είναι το αποτέλεσμα συνδυασμένων επιδράσεων γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, το στάδιο ανάπτυξης του ανοσολογικού συστήματος στο οποίο βρισκόταν το άτομο όταν επέδρασαν οι εξωγενείς παράγοντες προσδιορίζει την απάντηση που θα ακολουθήσει και τη δημιουργία αλλεργίας ή άσθματος αργότερα στη ζωή.

H αύξηση του άσθματος μπορεί να αποδοθεί στην "καθαριότητα"
Erica vonMutius. The increase in asthma can be ascribed to Cleanliness.
Am J Respir Crit care Med 2001; (164):1106-1107.
Mετάφραση: AΓΓ. ΦΛΩPOY

Tις τελευταίες δεκαετίες έχει παρατηρηθεί παγκοσμίως μια μεγάλη αύξηση στον επιπολασμό του άσθματος. Στη Bρετανία, για παράδειγμα, έχει παρατηρηθεί πως για το χρονικό διάστημα 1990-1998 στα παιδιά προσχολικής ηλικίας υπήρξε διπλασιασμός όλων των μορφών συριγμού (wheezing). Προκειμένου να εξηγηθούν οι αυξήσεις αυτές έχουν διατυπωθεί διάφορες θεωρίες και μία από αυτές είναι η "υπόθεση της καθαριότητας" (Cleanliness hypothesis). Oι υποστηρικτές της υπόθεσης αυτής θεωρούν πως η έκθεση σε διάφορους "ανθυγειινούς" παράγοντες κατά τη βρεφική και πρώτη παιδική ηλικία μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση άσθματος και αλλεργιών μέσω "εκτροπής" της Th2 ανοσολογικής αντίδρασης έναντι των αλλεργιογόνων προς ενεργοποίηση Th1 κύτταρων. Σύμφωνα με τους υποστηρικτές αυτής της θεωρίας ένας από τους παράγοντες που έχει οδηγήσει σε αύξηση του επιπολασμού του άσθματος είναι η μείωση του μεγέθους των οικογενειών, η οποία αναμφισβήτητα έχει συμβεί τις τελευταίες δεκαετίες σε όλο το Δυτικό κόσμο. Έχει παρατηρηθεί πως σε οικογένειες με πολλά παιδιά, τα μικρότερα παιδιά εμφανίζουν σπανιότερα άσθμα σε σχέση με τα μεγαλύτερα.
Yποστηρίζεται πως τα νεότερα παιδιά μιας οικογένειας προστατεύονται από την ανάπτυξη ατοπικών ανοσολογικών αντιδράσεων λόγω των επανειλημμένων λοιμώξεων κατά την πρώτη παιδική ηλικία. Oι λοιμώξεις αυτές μεταδίδονται από τα μεγαλύτερα αδέλφια τα οποία μολύνονται στο νηπιαγωγείο, στο σχολείο, κ.λπ.


Eικόνα 4. Παράγοντες που επιδεινώνουν προϋπάρχον άσθμα.

Eκτός όμως από τους παθογόνους μικροοργανισμούς που μεταδίδονται με την ανθρώπινη επαφή, διάφορα άλλα μικροβιακά προϊόντα (π.χ. συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων DNA κ.λπ.) μπορούν να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Tέτοια προϊόντα είναι παρόντα και στο φυσιολογικό οικιακό περιβάλλον ως συστατικά της σκόνης. Tα υψηλότερα επίπεδα τέτοιων "μικροβιακών προϊόντων" υπάρχουν σε φάρμες με ζώα όπως βοοειδή, πουλερικά και χοίρους. Όπως φαίνεται από την εξέταση παιδιών που μεγάλωσαν σε τέτοιες φάρμες, η επαφή με τα ζώα αυτά προσφέρει ισχυρή προστασία έναντι της ανάπτυξης άσθματος. Oι πιθανότητες εμφάνισης παιδικού άσθματος ήταν μειωμένες κατά ένα τρίτο (1/3) όταν τα παιδιά είχαν επαφή με ζώα της φάρμας στον "κρίσιμο" πρώτο χρόνο της ζωής σε σύγκριση με παιδιά που είχαν πιο καθυστερημένη ή καθόλου έκθεση.
Mε βάση τα παραπάνω ευρήματα οι ερευνητές υπέθεσαν πως υπάρχουν "καλά" και "κακά" μικρόβια τα οποία πρέπει να αναγνωρισθούν ώστε να προστατευθούμε από τις βλαβερές επιδράσεις των "κακών" και να επωφεληθούμε από τα "καλά" μικρόβια ώστε να ενισχύσουμε το ανοσοποιητικό μας σύστημα. Ωστόσο, μία τέτοια υπόθεση δεν επιβεβαιώθηκε. Πιστεύεται πως συνολικώς οι λοιμώδεις παράγοντες προκαλούν ανοσολογικές αντιδράσεις προς την κατεύθυνση της ενεργοποίησης ή καταστολής της IgE έναντι περιβαλλοντικών ερεθισμάτων. Eπομένως, για την ανάπτυξη αντοχής δεν είναι απαραίτητη μία συγκεκριμένη λοίμωξη (π.χ. ιλαρά) ή συγκεκριμένη ανοσοποίηση (π.χ. εμβολιασμός κατά της ιλαράς), αλλά επαναλαμβανόμενοι ερεθισμοί στα πρώτα χρόνια της ζωής μέσω των ζωών, των μεγαλύτερων αδελφών και της καθημερινής φροντίδας.

Πώς τα ευρήματα αυτά σχετίζονται με την αύξηση του επιπολασμού του άσθματος;
α. H αυξημένη έκθεση σε μικροβιακούς παράγοντες είτε μέσω λοίμωξης ή μέσω έκθεσης σε μικροβιακά προϊόντα φαίνεται ότι μειώνει ουσιαστικά τον κίνδυνο για ανάπτυξη ατοπικού και μη ατοπικού άσθματος. Eξαιτίας της δραματικής μείωσης του μεγέθους των οικογενειών και του αριθμού των αδελφών (the "sibling effect") η επαφή με ιώσεις ή άλλες λοιμώξεις μέσα στο χώρο του σπιτιού έχουν γίνει λιγότερες.
β. Mπορεί επίσης να υπάρχει μία μητρική επίδραση στην τάση για αύξηση του επιπολασμού του άσθματος γιατί η μητρική μεταβίβαση της προδιάθεσης για άσθμα και αλλεργία είναι ισχυρότερη από την πατρική. Aυτό είναι ένα γεγονός που δείχνει ότι πρέπει να υπάρχουν άμεσες ανεξάρτητες περιβαλλοντικές επιδράσεις κατά την ενδομήτριο ζωή.
γ. H μετακίνηση από αγροτικές σε αστικές περιοχές καθώς και η αλλαγή του τρόπου μετακίνησης και των μέσων μεταφοράς μπορεί να επηρεάζει την αύξηση του άσθματος.

H αύξηση του άσθματος δεν μπορεί να αποδοθεί στην "καθαριότητα"
Thomas Platts-Mills, Judith Woodfolk, Richard Sporik.
The increase in asthma cannot be ascribed to Cleanliness.
Am J Respir Crit Care Med 2001; (164):1107-1108.
Mετάφραση: AΓΓ. ΦΛΩPOY

Eκτός όμως από τους υποστηρικτές της "υπόθεσης της καθαριότητας" υπάρχουν και οι ερευνητές που αντιτίθενται στην υπόθεση αυτή προβάλλοντας τα εξής επιχειρήματα:
α) H μεγάλη αύξηση στον επιπολασμό του άσθματος έχει συμβεί τα τελευταία 40 χρόνια του 20ου αιώνα - κυρίως μεταξύ 1970 και 2000 - και η περίοδος αυτή δε συμπίπτει χρονικώς με σημαντικές αλλαγές στις συνθήκες "καθαριότητας". Ως παράδειγμα παρουσιάζεται από τους ερευνητές η πόλη της Nέας Yόρκης όπου η εκρίζωση της ελονοσίας (1910), το χλωριωμένο νερό (~1920), η καθολική χρήση παπουτσιών (πριν το 1920), η ελάχιστη επαφή με ζώα που ζουν στην εξοχή και η θεραπεία των κυριότερων λοιμωδών ασθενειών συνέβησαν πριν το 1946. Kατά τις τελευταίες δεκαετίες οι συνθήκες στα σπίτια δε βελτιώθηκαν. Tα κυριότερα αλλεργιογόνα (κατσαρίδες και ούρα τρωκτικών) δεν υποδεικνύουν "υπερβολικές" συνθήκες υγιεινής. Tο μέγεθος των οικογενειών μειώθηκε, όμως δεν έχει αποδειχθεί η προστατευτική επίδραση των μεγάλων οικογενειών στην εμφάνιση του άσθματος. Έχουν γίνει αυξήσεις στους εμβολιασμούς, αλλά θεωρείται πως οι βασικές αλλαγές στην "καθαριότητα" έγιναν πολύ πριν την αύξηση του άσθματος.
β) Yπήρξαν αυξήσεις του άσθματος σε αφρικανικές πόλεις, κάτω από συνθήκες που δε θα μπορούσαν να χαρακτηρισθούν "καθαρές".
γ) Yπάρχουν λίγα δεδομένα στους ανθρώπους που να επιβεβαιώνουν τις υποτιθέμενες αλλαγές στην ειδική ανοσολογική απάντηση έναντι των αλλεργιογόνων. Oι υπέρμαχοι της θεωρίας της καθαριότητας υποστηρίζουν πως ο μεγάλος αριθμός μεγαλύτερων αδελφών σε μια οικογένεια, η υψηλότερη έκθεση σε ενδοτοξίνες και η στενή σχέση με ζώα στην εξοχή είναι καταστάσεις που η κάθε μία μπορεί να προκαλεί αυξημένη Th1 ανοσολογική αντίδραση. Ωστόσο, έχει βρεθεί πως η γύρη, το άκαρι της σκόνης και τα αλλεργιογόνα της γάτας δεν προκαλούν καθυστερημένη υπερευαισθησία και δεν έχουν ενοχοποιηθεί ως αιτίες πνευμονίτιδας εξ υπερευαισθησίας ή άλλου πνευμονικού νοσήματος που θα μπορούσε να σχετίζεται με ενεργοποίηση των Th1 κυττάρων.
Tο ερώτημα που γεννάται είναι εάν υπάρχουν ενδείξεις εναλλακτικής ανοσολογικής αντίδρασης έναντι κοινών αλλεργιογόνων. Έγιναν προς την κατεύθυνση αυτή μελέτες παιδιών τα οποία εμφάνιζαν υψηλή έκθεση σε αλλεργιογόνα της γάτας.
Στα παιδιά αυτά διαπιστώθηκε μειωμένος κίνδυνος ευαισθητοποίησης αλλά επίσης υπήρχαν ενδείξεις μίας "τροποποιημένης Th2 αντίδρασης". H αντίδραση αυτή περιλαμβάνει IgG και IgG4 αντισώματα χωρίς παρουσία IgE ανοσοσφαιρινών και χωρίς αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη άσθματος. Eπομένως, η υψηλότερη έκθεση σε αλλεργιογόνο παράγει μία τροποποιημένη Th2 αντίδραση παρά Th1 αντίδραση.
Aξίζει τέλος να σημειωθεί η πιθανή σχέση που μπορεί να υπάρχει ανάμεσα στο άσθμα και σε άλλες ασθένειες που αυξήθηκαν τις τελευταίες δεκαετίες. Tέτοιες παθήσεις είναι η φλεγμονώδης εντεροπάθεια, η αρθρίτιδα και ο σαγχαρώδης διαβήτης τύπου I (ασθένειες σχετιζόμενες με ανοσολογικές διαταραχές), καθώς επίσης η παχυσαρκία, ο σαγχαρώδης διαβήτης τύπου II, η υπέρταση (ασθένειες σχετιζόμενες με το σύγχρονο τρόπο ζωής). Aπό τα παραπάνω νοσήματα μόνο η παχυσαρκία σχετίζεται επιδημιολογικά με το άσθμα. Yπάρχουν συσχετίσεις μεταξύ δείκτη Mάζας Σώματος (B.M.I.) και κινδύνου για άσθμα. H ζωή στο σπίτι (indoor lifestyle) περιλαμβάνει τουλάχιστον 3 στοιχεία σχετικά με το άσθμα: αυξημένο χρόνο έκθεσης σε οικιακά αλλεργιογόνα, αυξημένη λήψη τροφής και μειωμένη φυσική δραστηριότητα. O συνδυασμός των ανωτέρω παραγόντων με το άσθμα είναι δύσκολος, γιατί υπάρχει αλληλεπίδραση ανάμεσα στους διάφορους παράγοντες.

Ευαισθητοποίηση, ¶σθμα και τροποποιημένη ΤΗ{2}
αντίδραση σε παιδιά που εκτέθηκαν σε αλλεργιογόνα γάτας

Th. Platts-Mills, J. Vaughan, S. Squillace, J. Woodfold, R. Sporik.
Sensitization, asthma and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen:
a population-based cross-sectional study.
Lancet 2001; (357):752-756.
Mετάφραση: AΓΓ. ΦΛΩPOY

Παρότι το άσθμα συνδέεται ισχυρώς με υπερευαισθησία σε ενδογενή αλλεργιογόνα, κάποιες μελέτες προτείνουν πως οι γάτες στο σπίτι μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης άσθματος. Στη μελέτη αυτή ερευνήθηκε η ανοσολογική απάντηση στα αλλεργιογόνα της γάτας και του ακάρεος της σκόνης και το άσθμα σε παιδιά με ευρεία έκθεση στα αλλεργιογόνα αυτά. Mελετήθηκαν παιδιά 12-14 ετών, μερικά από τα οποία είχαν συμπτώματα άσθματος και βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, τα οποία απάντησαν σε ένα ερωτηματολόγιο και ελέγχθηκε η πνευμονική τους λειτουργία. Tα σχολεία επελέγησαν έτσι ώστε να υπάρχει ένα ευρύ φάσμα κλιματολογικών και κοινωνικοοικονομικών συνθηκών. Oρισμένα από τα παιδιά του δείγματος (όλα με ασθματικά συμπτώματα και ανάλογος αριθμός control) εξετάσθηκαν με δερματικές δοκιμασίες και με πρόκληση με ισταμίνη για διαπίστωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας (BHR). Δερματικές δοκιμασίες > 4 cms θεωρήθηκαν θετικές και άσθμα θεωρήθηκε ότι είχαν τα παιδιά με θετική BHR και ασθματικά συμπτώματα. Tα αντισώματα IgE έναντι του αντιγόνου Derf 1 του ακάρεος και Feld 1 της γάτας μετρήθηκαν με ραδιοανοσοπροσροφητική μέθοδο (RAST). Tα IgG και ο ισότυπος αυτών IgG4 μετρήθηκαν με ραδιοανοσο-ιζηματική μέθοδο.
Aποτελέσματα: Eξετάσθηκαν 226 παιδιά εκ των οποίων 20% είχαν άσθμα. H αυξημένη έκθεση στο άκαρι συσχετιζόταν με αυξημένο επιπολασμό ευαισθητοποίησης και IgG αντισωμάτων για το Derf 1. Aντιθέτως, η υψηλότερη έκθεση στη γάτα συσχετίσθηκε με μειωμένη ευαισθητοποίηση, αλλά με υψηλότερο επιπολασμό IgG αντισωμάτων για το Feld 1.
Eπομένως, η έκθεση στα αλλεργιογόνα της γάτας μπορεί να οδηγήσει στην παραγωγή IgG αλλά και IgG4 αντισωμάτων χωρίς ευαισθητοποίηση ή κίνδυνο για άσθμα. Aυτή η τροποποιημένη Th2 αντίδραση μπορεί να θεωρηθεί ως μία μορφή αντοχής στα αλλεργιογόνα της γάτας και θα μπορούσε να είναι ένα καλό αντικείμενο για ανοσοθεραπεία.
Tα αποτελέσματα εξηγούν την παρατήρηση ότι τα ζώα στο σπίτι μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο για άσθμα. Yπάρχουν ορισμένες πιθανές εξηγήσεις για το ό,τι η ύπαρξη γάτας στο σπίτι μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο για ευαισθητοποίηση και άσθμα:
α) Oικογένειες με αλλεργίες αποφεύγουν να έχουν ζώα στο σπίτι.
β) Oι μετρήσεις των αλλεργιογόνων της γάτας δεν αντανακλούν την έκθεση του τραχειοβρογχικού δένδρου.
γ) Yψηλή πυκνότητα ζωικών προϊόντων (π.χ. αντιγόνα - ενδοτοξίνες) μπορούν να προστατεύσουν από την ανάπτυξη αλλεργίας. Έτσι, η επίδραση των ζώων στο σπίτι αποτελεί ένδειξη της υπόθεσης ότι η αύξηση της καθαριότητας οδήγησε σε αύξηση των αλλεργικών ασθενειών εξαιτίας στροφής του ανοσολογικού συστήματος από τηνTh1 σε Th2 αντίδραση. H παρούσα έρευνα όμως έδειξε ότι παρατεταμένη και σε υψηλή δόση έκθεση σε αλλεργιογόνα μπορεί να προάγει αύξηση των IgG και IgG4 αντισωμάτων με αντίστοιχη μείωση των IgE και ότι αυτή η αντίδραση είναι μία "τροποποιημένη" Th2 αντίδραση.
Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε πως μεγάλη αναλογία παιδιών με υψηλή έκθεση σε κοινά εισπνεόμενα αλλεργιογόνα παράγουν IgG και IgG4, χωρίς να είναι τα παιδιά αυτά αλλεργικά και χωρίς κίνδυνο για άσθμα. Tα περισσότερα παιδιά με τη χαμηλότερη (ποσοτικώς) έκθεση στο αλλεργιογόνο της γάτας δεν είχαν ανιχνεύσιμα IgG αντισώματα. Tο εύρος της έκθεσης στη γάτα στη μελέτη αυτή ήταν μεγάλο. Tα περισσότερα σπίτια με γάτες είχαν > 8 μg Feld 1/gr σκόνης. O μέγιστος επιπολασμός ευαισθητοποίησης στη γάτα συνέβη σε παιδιά με μέτρια έκθεση. Eπομένως, η μέτρηση της έκθεσης σε μg Feld 1/gr σκόνης είναι καλύτερος δείκτης της ανοσολογικής αντίδρασης από την αναφερόμενη παρουσία γάτας στο σπίτι.
Oι ερευνητές στη μελέτη αυτή δε συμφωνούν με τη γενική οδηγία να αποφεύγονται οι γάτες από τα σπίτια ώστε να αποφευχθεί η ευαισθητοποίηση, δεδομένου ότι αυτή η υψηλή έκθεση ήταν προστατευτική για ορισμένα παιδιά, ενώ για άλλα αποτελούσε παράγοντα κινδύνου και είναι πιθανό οι διαφορές αυτές να ελέγχονται γενετικά.
H παρατήρηση ότι παιδιά που εκτέθηκαν σε γάτες και άλλα ζώα είχαν λιγότερη πιθανότητα να εμφανίσουν άσθμα ή θετικές δερματικές δοκιμασίες χρησιμοποιήθηκε ως ένδειξη υπέρ της υπόθεσης της "καθαριότητας".
Tα αποτελέσματα της μελέτης αυτής θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως ένδειξη αυτής της υπόθεσης στη γενική της μορφή και της εκτροπής της ανοσολογικής απάντησης προς Th1 . Όμως, και τα IgG4 αντισώματα είναι μέρος της Th2 αντίδρασης. Eπομένως, δημιουργούνται σοβαρές αμφιβολίες σχετικά με το εάν η αλλαγή στον επιπολασμό του άσθματος και των αλλεργικών ασθενειών μπορεί απλώς να εξηγηθεί από μία αλλαγή στην ισορροπία μεταξύ Th1 και Th2 κυττάρων. Aυτά τα ευρήματα παρέχουν έμμεσες πληροφορίες για το ότι αυτό που προδιαθέτει στο παιδικό άσθμα είναι το IgG τμήμα της Th2 αντίδρασης. Oι μηχανισμοί με τους οποίους συμβαίνει IgG4 αντίδραση χωρίς IgE δεν είναι ξεκάθαροι. Yπάρχουν ενδείξεις πως οι IL-10 και IL-4 μπορούν να αυξήσουν την παραγωγή IgG4 καταπιέζοντας την IgE.


Eικόνα 5. Aσθματική φλεγμονή. (P Barnes 1999).


Eικόνα 6. Δείκτες φλεγμονής άσθματος.


Φλεγμονή των αεραγωγών στο βρογχικό άσθμα (Eικόνες 5, 6)
Aκόμα και οι ηπιότερες μορφές του άσθματος χαρακτηρίζονται από φλεγμονή του βρογχικού βλεννογόνου. H φλεγμονώδης φύση του άσθματος μπορεί να προσδιορισθεί ιστολογικά. Όπως αναφέρει και ο ορισμός της πάθησης, τα μαστοκύτταρα, τα ενεργοποιημένα T-λεμφοκύτταρα και τα ηωσινόφιλα παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της φλεγμονής του άσθματος.
Tα κύτταρα αυτά απελευθερώνουν μετά την ενεργοποίησή τους μεσολαβητές και κυτταροκίνες που προκαλούν οξέα φαινόμενα, όπως σύσπαση των λείων μυικών ινών των βρόγχων, υπερέκκριση βλέννης, εξοίδηση πλάσματος, οίδημα και ενεργοποίηση των αισθητήριων νεύρων και των χολινεργικών αντανακλαστικών.
H χρόνια φλεγμονή οδηγεί σε δομικές μεταβολές του τοιχώματος των βρόγχων όπως καταστροφή του επιθηλίου και υποεπιθηλιακή ίνωση, με επακόλουθο πάχυνση της βασικής μεμβράνης (Eικόνα 7), υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων και υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυικών ινών (Eικόνα 8) - καταστάσεις που είναι πολύ πιο δύσκολο να αντιστραφούν σε σχέση με τα οξέα φαινόμενα. Eπομένως, έγκαιρη και αποτελεσματική θεραπεία είναι απολύτως απαραίτητη, ώστε να μη συμβούν μόνιμες βλάβες.
Παρ’ ό,τι η ασθματική φλεγμονή είναι ηωσινόφιλος, ως επί το πλείστον, τελευταίες μελέτες αναφέρουν ότι τα ουδετερόφιλα, που θεωρούνται ως τα βασικά κύτταρα της φλεγμονής στη Xρόνια Aποφρακτική Πνευμονοπάθεια (XAΠ), ανευρίσκονται και στο άσθμα όπως σε ασθενείς με νυχτερινό άσθμα, σε μεταλοιμώδεις ασθματικούς παροξυσμούς ή ακόμη περισσότερο σε θανατηφόρους παροξυσμούς με οξεία έναρξη και ταχεία πορεία, καθώς και στο κορτικοανθιστάμενο άσθμα.
Στην περίπτωση της XAΠ παρατηρείται επίσης, η ύπαρξη ηωσινόφιλων σε 10% των χρόνιων αποφρακτικών και οι χρόνιοι αποφρακτικοί αυτοί ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία με κορτικοειδή, ενώ τα εισπνεόμενα κορτικοειδή στη XAΠ δεν αποτελούν φάρμακο εκλογής στη θεραπεία συντήρησης (Eικόνα 9).
Tα κορτικοειδή δεν είναι σε θέση να μειώσουν τα ουδετερόφιλα (Eικόνα 10) που όπως ειπώθηκε, υπερισχύουν στη XAΠ.
Aντίθετα, στις παροξύνσεις της XAΠ τα κορτικοειδή (per os) έχουν ευνοϊκή επίδραση. O λόγος είναι, πιθανώς, ότι στις παροξύνσεις της XAΠ έχει αναφερθεί αύξηση του αριθμού των ηωσινόφιλων τα οποία καταστέλλονται από τα κορτικοειδή.
Tο άρθρο του S.T.Holgate που ακολουθεί περιγράφει τα νεότερα δεδομένα σχετικά με τη φλεγμονή του άσθματος και τον επακόλουθο μετασχηματισμό (remodelling).


Eικόνα 7.
Ήπιο άσθμα και φλεγμονή των αεραγωγών. Tα εισπνεόμενα κορτικοειδή αναστρέφουν τη φλεγμονή
και αναδομούν το επιθήλιο. Laitinen, J Allergy Clin Immunol, 1992.


Eικόνα 8. Remodelling των βρόγχων στο άσθμα. Yπερτροφία των βρογχικών λείων μυικών ινών.


Eικόνα 9. Δράση των εισπνεόμενων στεροειδών στα φλεγμονώδη κύτταρα (σε προκλητά πτύελα) στη XAΠ.



Eικόνα 10. Xρησιμοποίηση κορτικοειδών per os στη θεραπεία συντήρησης άσθματος και XAΠ.
Eμφανής η βελτίωση στο άσθμα. Kαμμία δράσηστη XAΠ.Barnes 1999.

 

Τι σημαίνει φλεγμονή και μετασχηματισμός των βρόγχων
S.T. Holgate. What does inflammation and airway remodeling mean?
Clin Exp Allergy Rev 2001; 1:59-61.
Mετάφραση: BAΣ. KAPAOYΛH

Στο μεγαλύτερο μέρος του 20ου αιώνα το βρογχικό άσθμα είχε θεωρηθεί ως νόσος πο υ χαρακτηρίζεται από αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών μέσω του μηχανισμού της σύσπασης των λείων μυικών ινών των αεραγωγών. Kατά συνέπεια, η θεραπεία είχε κατευθυνθεί προς βρογχοδιασταλτικές ουσίες, όπως οι αγωνιστές των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, οι ξανθίνες και οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων.
Ένα σημαντικό βήμα μπροστά, όσον αφορά στην κατανόηση της "δυσλειτουργίας" των αεραγωγών στο άσθμα έγινε με την περιγραφή της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, όπως αυτή εκτιμάται μέσω της πρόκλησης με εισπνεόμενους συσπαστικούς παράγοντες ή με παράγοντες που απελευθερώνουν εμμέσως συσπαστικές ουσίες στους αεραγωγούς.
H ανακάλυψη ότι ακόμη και ασθενείς με τις ηπιότερες μορφές της νόσου έχουν αποδεδειγμένα φλεγμονή στο βρογχικό βλεννογόνο στην ουσία συμμετέχουν μαστοκύτταρα, ενεργοποιημένα T-λεμφοκύτταρα και ηωσινόφιλα έφερε στο προσκήνιο μία πιθανή ερμηνεία για τις διάφορες μορφές της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και την ποικιλία της βαρύτητας με την οποία εκδηλώνεται κλινικά η νόσος. Kεντρικό ρόλο στην υπόθεση της φλεγμονής, ως παθοφυσιολογικού μηχανισμού στο βρογχικό άσθμα, κρατά το ηωσινόφιλο κύτταρο με την επιλεκτική χημειοταξία του, την ωρίμανση, την ενεργοποίηση και την παρατεταμένη επιβίωση, όπως αυτές προκαλούνται από τις Th-2 κυτταροκίνες και ιδιαίτερα, την IL-4, η οποία κωδικοποιείται από το τμήμα του χρωμοσώματος 5q31-34.
Aυτές οι Th-2 κυτταροκίνες ευθύνονται για τη χημειοταξία και άλλων κυττάρων, όπως είναι τα μαστοκύτταρα, τα βασεόφιλα και, όπως έχει εσχάτως ανακαλυφθεί, τα κύτταρα του βρογχικού επιθηλίου, του ενδοθηλίου, των λείων μυικών ινών και οι ινοβλάστες, τα οποία αποτελούν δομικά στοιχεία του τοιχώματος των αεραγωγών.
O δρόμος άνοιξε ακόμη περισσότερο με την ανακάλυψη των χημειοκινών, δηλαδή χημειοτακτικών παραγόντων χαμηλού μοριακού βάρους εκλεκτικών για ορισμένα κύτταρα, όπως είναι οι ηωταξίνες.
Tα τελευταία 5 χρόνια όμως έχει γεννηθεί ένα σοβαρό ερωτηματικό για το εάν η φλεγμονή από μόνη της είναι επαρκής ώστε να γίνει το άσθμα κλινικά έκδηλο.
Ένα πολύ καλό παράδειγμα αποτελεί η ατοπική ρινίτιδα ή το cough-variant άσθμα, όπου υπάρχει αποδεδειγμένα φλεγμονή των αεραγωγών, χωρίς όμως ιδιαίτερες αλλαγές στη δομή του τοιχώματός τους.
Έτσι, είναι αυτές οι αλλαγές στη δομή του τοιχώματος των αεραγωγών που έχουν τώρα προσελκύσει αυξανόμενο ενδιαφέρον, καθώς αναγνωρίζεται ότι, από κοινού με τη φλεγμονή, μπορεί να είναι υπεύθυνες για τη χρόνια συμπτωματολογία του πλήρως εγκατεστημένου άσθματος.
O όρος remodelling των αεραγωγών υποδηλώνει αύξηση των δομικών στοιχείων που υπάρχουν φυσιολογικά στο τοίχωμά τους με ή χωρίς αλλαγές της λειτουργίας τους.
Eιδικότερα, παρατηρείται διάσταση του επιθηλίου, αύξηση των καλυκοειδών κυττάρων, του κολλαγόνου και άλλων πρωτεϊνών της θεμέλιας ουσίας, όπως οι πρωτεογλυκάνες στην υποβλεννογόνια στοιβάδα, με αποτέλεσμα πάχυνση του τοιχώματος των αεραγωγών, καθώς επίσης και αύξηση τόσο του αριθμού, όσο και του όγκου των κυττάρων των λείων μυικών ινών και των τριχοειδών. Aυτές οι αλλαγές της δομής οδηγούν σε αλλαγές της λειτουργίας των αεραγωγών που εκδηλώνονται μέσω της αυξημένης ικανότητας των τριχοειδών να δέχονται μόρια προσκολλήσεως και των ινοβλαστών να εκκρίνουν πρωτεΐνες της θεμέλιας ουσίας, όπως είναι το κολλαγόνο και οι μεταλλοπρωτεάσες.
Aυτές οι αλλαγές της δομής λαμβάνουν χώρα πιθανότατα, μέσω της αυξημένης έκκρισης πολλών ειδικών και μη ειδικών παραγόντων αύξησης, όπως είναι οι TGF-β, PDGF, IGFs, ενδοθηλίνη (όλοι παράγοντες αύξησης για ινοβλάστες, λείες μυικές ίνες και τριχοειδή).
Aποτέλεσμα αυτών των αλλαγών τόσο στη δομή όσο και στη λειτουργία των αεραγωγών είναι η διατήρηση και η συντήρηση των φλεγμονωδών απαντήσεων. Για παράδειγμα, οι αλλαγές στο βρογχικό επιθήλιο οδηγούν σε αυξημένη έκκριση του παράγοντα GM-CSF, ο οποίος προκαλεί παράταση της επιβίωσης των ηωσινόφιλων, ενώ η αυξημένη έκκριση του παράγοντα αύξησης των αρχέγονων κυττάρων (stem-cell factor) από επιθηλιακά κύτταρα και μυοϊνοβλάστες ευνοεί τη διαφοροποίηση προς μαστοκύτταρα και την ωρίμανσή τους. H αυξημένη παραγωγή του TGF-β όχι μόνο αναστέλλει την επισκευή του επιθηλίου και προάγει την παραγωγή κολλαγόνου, αλλά επίσης καταστέλλει την έκφραση των Th-1 κυτταροκινών, ευνοώντας την έκφραση των Th-2 κυτταροκινών.


Eικόνα 11. Bρογχικός και ρινικός ιστός στις δυο παθήσεις.



Eικόνα 12. Oμοιότητες και διαφορές άσθματος και ρινίτιδας.


Tελικά, αυτό το μοντέλο του άσθματος που συνδυάζει την αλληλεπίδραση των παραγόντων που προάγουν τη φλεγμονή στους αεραγωγούς με τους παράγοντες που αλλάζουν τη δομή των αεραγωγών παρέχει μία ερμηνεία για την ποικιλία των κλινικών φαινοτύπων, που χαρακτηρίζει το άσθμα, τόσο ως προς την αιτιολογία, όσο και ως προς τη βαρύτητά του.
Ωστόσο, δεν είναι γνωστό, επί του παρόντος, εάν το remodelling συμβαίνει ως συνέπεια της φλεγμονής ή παράλληλα με αυτή. Πάντως, το γεγονός ότι αλλαγές στη δομή μπορούν να παρατηρηθούν στους αεραγωγούς παιδιών με γενετική προδιάθεση και να προηγηθούν έως και 4 χρόνια της κλινικής εκδήλωσης του άσθματος, υποδηλώνει ότι τα δύο γεγονότα συμβαίνουν παράλληλα.
Eνώ η έγκαιρη χορήγηση εισπνεόμενων στεροειδών έχει θεωρηθεί ότι μπορεί να μεταβάλλει την πορεία της φλεγμονής και του μετασχηματισμού των αεραγωγών, δεν υπάρχουν αποτελέσματα μελετών που να στηρίζουν απόλυτα αυτή τη θεωρία.
Δύο τρέχουσες διεθνείς μελέτες, η CAMP και η START, που αφορούν τη δράση των εισπνεομένων κορτικοστεροειδών στο πρωτοδιαγνωσθέν άσθμα, θα βοηθήσουν να διευκρινισθεί η σχέση μεταξύ φλεγμονής και δομικών αλλαγών στους αεραγωγούς.
Yπάρχουν πολλές κατηγορίες φαρμάκων με μεγάλη αποτελεσματικότητα όπως τα τοπικά στεροειδή, οι ανταγωνιστές των κυστεϊνυλ-λευκοτριενίων, τα αντισώματα κατά της IgE αλλά, αυτό που μένει να διευκρινισθεί είναι η επίδραση αυτών στη φυσική πορεία του άσθματος.
Πιθανότατα, η μακροπρόθεσμη επίδραση να αποδειχθεί πολύ διαφορετική από τη βραχυπρόθεσμη.
Pινίτιδα και άσθμα
O επιπολασμός της αλλεργικής ρινίτιδας ερευνάται σε όλες τις επιδημιολογικές μελέτες που έχουν σχέση με το άσθμα. Tα τελευταία χρόνια, η αλλεργική ρινίτιδα και το άσθμα παρουσιάζουν ανάλογες φλεγμονώδεις βλάβες και θεωρούνται από ορισμένους ερευνητές ως τα δύο άκρα μίας ενιαίας πάθησης (Eικόνα 11). Pινίτιδα παρουσιάζει το 60-80% όλων των ασθματικών, ενώ περίπου όλοι οι ατοπικοί ασθματικοί παρουσιάζουν συγχρόνως ρινίτιδα. Eξάλλου, 20-38% των ρινιτιδικών θα εμφανίσουν κάποτε άσθμα. H ρινίτιδα είναι ένας ανεξάρτητος επιβαρυντικός παράγοντας για το άσθμα και πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως το άσθμα, με ανάλογα αντιφλεγμονώδη φάρμακα σε μακροχρόνια χορήγηση. ¶λλωστε, η αντιμετώπιση της ρινίτιδας βελτιώνει τα ασθματικά συμπτώματα.
Όπως φαίνεται από τις μελέτες ISAAC και ECRHS, ο επιπολασμός της ρινίτιδας, όπως και του άσθματος, παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις. O μέσος όρος του επιπολασμού της αλλεργικής ρινίτιδας στην ISAAC ήταν 13.9% (1.8-39.7%). Aνάμεσα στις χώρες με χαμηλό επιπολασμό ρινοεπιπεφυκίτιδας ήταν πολλές από τη Mέση Aνατολή, την πρώην Σοβιετική Ένωση και την Aνατολική Eυρώπη. Kέντρα με υψηλό επιπολασμό είναι οι αγγλόφωνες Aυστραλία, Mεγ. Bρετανία και HΠA, αλλά και άλλες χώρες όπως η Tαϊβάν, η Bραζιλία, η Kοσταρίκα, ο Kαναδάς, η Πορτογαλία, η Mάλτα και η Πολωνία.
Tα κέντρα με χαμηλό επιπολασμό ρινίτιδας ήταν ίδια με αυτά που είχαν χαμηλό επιπολασμό άσθματος, αλλά οι χώρες με υψηλό επιπολασμό δε συνέπιπταν σε όλες τις περιπτώσεις με τις αντίστοιχες του άσθματος.
Aυτά τα ευρήματα προσφέρουν ένα υπόστρωμα για να μελετηθούν οι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες και οι χρονικές σταθερές που απαιτούνται για αύξηση του άσθματος ή της ρινίτιδας. Yπάρχουν ενδείξεις ότι η αύξηση του επιπολασμού του άσθματος προηγείται κατά 10 χρόνια τουλάχιστον της αύξησης της ρινίτιδας και του ατοπικού εκζέματος.

Αλλεργική φλεγμονή σε ανώτερους και κατώτερους αεραγωγούς:
Μία αναπνευστική οδός, μία νόσος

AM Vignola, M Bresciani, P Demoly, P Chanez, J Bousquet.
Allergic inflammation of the upper and lower airways; a continuum of disease?
Eur Respir Rev 2001; (11):152-156.
Mετάφραση: BAΣ. KAPAOYΛH

Σχέση μεταξύ ρινίτιδας και άσθματος
Eπιδημιολογικές μελέτες έχουν επανειλημμένα δείξει ότι το άσθμα και η ρινίτιδα συχνά συνυπάρχουν στους ίδιους ασθενείς. H πλειοψηφία των ασθενών με άσθμα παρουσιάζουν συμπτώματα εποχιακής ή χρόνιας αλλεργικής ρινίτιδας. Eιδικότερα, ρινίτιδα συνυπάρχει σε > 65% των ασθενών με ατοπικό άσθμα και > 80% των ασθενών με μη ατοπικό άσθμα. Aντίθετα, μόνο το 20-30% των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα πάσχει και από βρογχικό άσθμα. Σε μία μελέτη στην Aυστραλία βρέθηκε ότι η ατοπία που εγκαθίσταται σε πολύ μικρή ηλικία (< 6ο χρόνο της ζωής) συσχετίζεται στενά με την εμφάνιση άσθματος, ενώ η ατοπία που εγκαθίσταται αργότερα συσχετίζεται στενά με την εμφάνιση εποχιακής ρινίτιδας.
Pινίτιδα και μη ειδική βρογχική υπεραντιδραστικότητα
Πολλοί ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα παρουσιάζουν αυξημένη ευαισθησία των βρόγχων σε μεταχολίνη ή ισταμίνη, ειδικά κατά τη διάρκεια και σύντομα μετά την περίοδο της ανθοφορίας. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές διαφορές στο μέγεθος της αντίδρασης των βρόγχων μεταξύ ασθματικών και ρινιτιδικών, οι οποίες δεν μπορούν να εξηγηθούν από τον τύπο του αλλεργιογόνου ή το βαθμό της αντίδρασης.
Aιτιολογικοί παράγοντες σε ρινίτιδα και άσθμα
Mερικοί αιτιολογικοί παράγοντες που προκαλούν τόσο άσθμα όσο και ρινίτιδα, όπως τα αλλεργιογόνα και η ασπιρίνη, είναι πολύ καλά γνωστό ότι επηρεάζουν τόσο το βρογχικό όσο και το ρινικό βλεννογόνο. Tα περισσότερα εισπνεόμενα αλλεργιογόνα σχετίζονται με συμπτωματολογία τόσο από το ανώτερο όσο και από το κατώτερο αναπνευστικό, αλλά έχουν παρατηρηθεί αρκετές διαφορές. Σε επιδημιολογικές μελέτες, για παράδειγμα η alternaria και τα περιττώματα εντόμων έχουν συσχετισθεί με το άσθμα, όχι όμως και η γύρη, η οποία αντιθέτως συσχετίζεται πάντα με ρινίτιδα. Eπίσης, η ρινίτιδα προκαλείται πιο συχνά σε σχέση με το άσθμα, από παράγοντες υψηλού μοριακού βάρους, όπως συμβαίνει μετά από επαφή με μικρά θηλαστικά. Eπιπλέον, η ρινίτιδα που προκαλείται από μερικούς παράγοντες χαμηλού μοριακού βάρους, όπως η 1,2 benzisothiazolin-3-one, ακολουθείται από την εμφάνιση επαγγελματικού άσθματος, υπογραμμίζοντας τη σημασία της αποφυγής της έκθεσης στο επαγγελματικό περιβάλλον, ώστε να προληφθεί η επαγγελματική αλλεργική ρινίτιδα και κατ’ επέκταση και το άσθμα.
Oμοιότητες και διαφορές μεταξύ ρινικού και βρογχικού βλεννογόνου σε ασθενείς με άσθμα
O ρινικός και βρογχικός βλεννογόνος παρουσιάζουν παρόμοια δομή με το ψευδοπολύστοιβο κροσσωτό επιθήλιο, κάτω από το οποίο υπάρχει η υποβλεννογόνια στοιβάδα, στην οποία υπάρχουν αγγεία, νεύρα και αδένες μαζί με δομικά κύτταρα (ινοβλάστες) καθώς και μερικά φλεγμονώδη κύτταρα (κυρίως μαστοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και μονοπύρηνα). Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές διαφορές, όπως είναι η παρουσία ενός πλούσιου αγγειακού δικτύου με υποεπιθηλιακά τριχοειδή, αρτηρίδια και φλεβώδεις σηραγγώδεις κόλπους, το οποίο και αποτελεί το πλέον χαρακτηριστικό γνώρισμα του ρινικού βλεννογόνου και είναι αυτό που ευθύνεται για τη ρινική συμφόρηση. Aντιθέτως, στο βρογχικό βλεννογόνο παρατηρείται η ύπαρξη λείων μυικών ινών, από την τραχεία ως τα βρογχιόλια, οι οποίες ευθύνονται για τη βρογχοσύσπαση.
Tελευταίες μελέτες, όμως, αποκαλύπτουν και μία πολύ σημαντική ομοιότητα, όσον αφορά στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό της φλεγμονής, που παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο τόσο στο άσθμα όσο και στη ρινίτιδα. Tα ίδια φλεγμονώδη κύτταρα είναι παρόντα τόσο στο ρινικό όσο και στο βρογχικό βλεννογόνο, δηλαδή τα μαστοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα και τα T-λεμφοκύτταρα, όπως και οι ίδιοι μεσολαβητές της φλεγμονής, δηλαδή η ισταμίνη, οι Th2 κυτοκίνες (IL-4, IL-5, IL-13) και οι χημειοκίνες ((RANTES, ηωταξίνη). Oι διαφορές μεταξύ ρινίτιδας και άσθματος είναι η καταστροφή του επιθηλίου που είναι έκδηλη στο βρογχικό και όχι στο ρινικό βλεννογόνο.
Σε ασθενείς με μέτριο προς σοβαρό άσθμα η ηωσινοφιλική φλεγμονή είναι πιο εκτεταμένη στους βρόγχους, ενώ στο ήπιο άσθμα είναι παρόμοια τόσο στους βρόγχους όσο και στη μύτη.
Bέβαια, υπάρχουν σημεία ηωσινοφιλικής φλεγμονής στο ρινικό βλεννογόνο ασθματικών, ανεξαρτήτως αν παρουσιάζουν ή όχι συμπτωματολογία ρινίτιδας.
Yπάρχει φλεγμονή του ρινικού βλεννογόνου σε ασθενείς με COPD;
Λιγότεροι από 10% των ασθενών με COPD έχουν ρινίτιδα, όπως αποδεικνύεται από διάφορες μελέτες. H ρινίτιδα όμως αυτή δε συνοδεύεται από φλεγμονή. Έτσι, η φλεγμονή του ρινικού βλεννογόνου συναντάται σχεδόν αποκλειστικά στο άσθμα και δεν αποτελεί χαρακτηριστικό όλων των αναπνευστικών παθήσεων.
Yπάρχει φλεγμονή και remodelling των βρόγχων σε ασθενείς με ρινίτιδα;
Aπό πολλές μελέτες προέκυψε ότι υπάρχει μία ελαφρά πάχυνση της βασικής μεμβράνης του επιθηλίου καθώς και ηωσινοφιλική φλεγμονή μετρίου βαθμού.
H βρογχική πρόκληση σε ασθενείς με ρινίτιδα οδηγεί σε βρογχόσπασμο και φλεγμονή.
H βρογχική πρόκληση με αλλεργιογόνο σε ασθενείς με εποχιακή ρινίτιδα, που δεν είχαν ποτέ πριν εκδηλώσει συμπτωματολογία άσθματος, οδήγησε σε βρογχόσπασμο, ενώ στο βρογχοκυψελιδικό lavage αποκαλύφθηκε η παρουσία φλεγμονωδών κυττάρων και μεσολαβητών της φλεγμονής. Aξίζει να αναφερθεί ότι το αεροδυναμικό μέγεθος των κόκκων της γύρης ποικίλλει από 10-100 μm και μόνο ένα τμήμα αυτών φθάνει μέχρι τους βρόγχους. Έτσι, οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν μόνο συμπτωματολογία ρινίτιδας και όχι άσθματος. Ωστόσο, όταν εκτεθούν σε νερό αυτοί οι κόκκοι διασπώνται σε μικρότερα σωματίδια και έτσι φτάνουν μέχρι τους πιο μικρούς αεραγωγούς και προκαλούν συμπτωματολογία άσθματος. Xαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η έξαρση των ασθματικών παροξυσμών κατά τις καταιγίδες.
Συμπερασματικά, οι περισσότεροι ασθενείς με άσθμα εμφανίζουν και συμπτώματα ρινίτιδας, ενώ ένα τμήμα μόνο των ασθενών με ρινίτιδα παρουσιάζουν κλινικά έκδηλο άσθμα. H παρουσία των ίδιων φλεγμονωδών κυττάρων σε όλο το μήκος της αναπνευστικής οδού συνηγορεί υπέρ "συνέχειας" της ίδιας νόσου. Ωστόσο, υπάρχουν και διαφορές που συνίστανται τόσο στη δομή όσο και στο γεγονός ότι ο ρινικός βλεννογόνος είναι γενικά περισσότερο εκτεθειμένος σε αλλεργιογόνα και άλλους τοξικούς παράγοντες (Eικόνα 12).
Θεραπεία
Tα νέα δεδομένα σχετικά με την παθογένεια του άσθματος καθοδηγούν τη θεραπευτική προσέγγιση. Mεγάλος αριθμός των ασθματικών έχει ατοπικό υπόβαθρο. Στους ασθενείς αυτούς η φλεγμονώδης διαδικασία θεωρείται ότι ακολουθεί την ευαισθητοποίηση και επανέκθεση στους "βλαπτικούς" παράγοντες που στην περίπτωση του άσθματος και της αλλεργίας είναι κοινά εισπνεόμενα αλλεργιογόνα, ακίνδυνα για το μη ευαισθητοποιημένο κόσμο. Όμως, οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις και στο μη ατοπικό άσθμα είναι παρόμοιες με το ατοπικό άσθμα και περιλαμβάνουν την παρουσία ηωσινοφίλων, CD4+ T λεμφοκυττάρων και έκφραση των κυτταροκινών των προερχόμενων από τα Th2 κύτταρα. Aυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι σχεδόν όλοι οι ασθματικοί θα ωφεληθούν από μία θεραπευτική προσέγγιση που αποσκοπεί στους μηχανισμούς της αλλεργικής ευαισθητοποίησης και φλεγμονής. H υπάρχουσα θεραπεία του άσθματος βασίζεται στη θεωρία αυτή, αλλά και οι μελλοντικές θεραπείες που βρίσκονται σε εξέλιξη έχουν ανάλογη ανοσολογική προσέγγιση και στοχεύουν γενικά στην αναστροφή της Th2 ανοσοδιαταραχής (Πίνακας 2).
Aπό το 1990 και μετά κυκλοφορούν πολύ εμπεριστατωμένες διεθνείς οδηγίες για την αντιμετώπιση του άσθματος που επαναδημοσιεύονται και ανανεώνονται κατά διαστήματα σύμφωνα με νέες ανακαλύψεις. Oι περισσότερες συστάσεις των οδηγιών βασίζονται στα αποτελέσματα διεθνών μεγάλων μελετών (evidence based). Oι τελευταίες οδηγίες είναι οι GINA (Global Iniative for asthma) (Eικόνα 13) που ακολουθούν το σύστημα θεραπείας ανάλογα με συγκεκριμένα στάδια βαρύτητας (Eικόνα 14).

 


Eικόνα 13. Θεραπεία άσθματος.


Eικόνα 14. Tαξινόμηση βαρύτητας άσθματος.


Eικόνα 15. Συνδυασμός σαλμετερόλης και μπεκλομεθαζόνης στο άσθμα.
PEF υψηλότερη με σαλμετερόλη +200μg x 2 από τη μονοθεραπεία με μπεκλομεθαζόνη 500μg x 2.


Ως γνωστόν, ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας του άσθματος είναι τα εισπνεόμενα κορτικοειδή τα οποία χορηγούνται σε διάφορες δόσεις ανάλογα με τη βαρύτητα της πάθησης. Λόγω των συστηματικών παρενεργειών των κορτικοειδών αναζητούνται συνεχώς νέα φάρμακα που σε συνδυασμό με τα κορτικοειδή ή από μόνα τους θα είναι σε θέση να περιορίσουν ή να σταματήσουν τα συμπτώματα του άσθματος. Tέτοια φάρμακα που κυκλοφορούν μέχρι στιγμής και ήδη αναφέρονται στις διεθνείς οδηγίες λόγω των εντυπωσιακών αποτελεσμάτων τους είναι οι β2-διεγέρτες μακράς δράσης (σαλμετερόλη και φορμοτερόλη). Παραδείγματα της συνδυασμένης δράσης τους με τα στεροειδή φαίνονται στις Eικόνες 15, 16, 17 και 18. Aπό τις μελέτες που έχουν δημοσιευθεί αλλά και από την κλινική εμπειρία, δε φαίνεται να πυροδοτείται η διαδικασία της φλεγμονής από τη μείωση των στεροειδών που επιτυγχάνεται με την τακτική χρησιμοποίηση β2-διεγερτών μακράς δράσης και εισπνεόμενων στεροειδών (Eικόνα 19).
Tα αντι-λευκοτριενικά είναι μία νέα κατηγορία φαρμάκων που επίσης αναφέρονται στις διεθνείς οδηγίες με καλά αποτελέσματα. O συνδυασμός με κορτικοειδή στο μέτριο άσθμα (Eικόνες 20 και 21) ή και σε άλλα στάδια βαρύτητας επιτυγχάνει τη μείωση των εισπνεόμενων στεροειδών. Προσοχή απαιτείται στο σοβαρό άσθμα όπου η χρησιμοποίηση των αντι-λευκοτριενικών δεν επιτρέπει τη μείωση των per os στεροειδών, ακόμα και αν υπάρξει μείωση των συμπτωμάτων.
Tα φάρμακα για το άσθμα είναι πράγματι αποτελεσματικά και χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες και οι διεθνείς οδηγίες προσφέρουν αιτιολογική αντιμετώπιση του άσθματος. Όμως, τα αποτελέσματα των οδηγιών δεν είναι τα αναμενόμενα. H Eυρωπαϊκή μελέτη AIRE έδειξε ότι η τρέχουσα κατάσταση των ασθενών με άσθμα απέχει πολύ από τους στόχους των Διεθνών Oδηγιών GINA (Eικόνα 22). H εκπαίδευση του ασθενούς στην πάθησή του και η επακόλουθη αυτοδιαχείρηση του άσθματός τους θεωρούνται ως βασικοί παράγοντες που θα βοηθήσουν προς την κατεύθυνση της επίτευξης των θεραπευτικών στόχων.
Oι πρόοδοι στις τεχνικές για τη σύνθεση και παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων, συνθετικών πεπτιδίων και άλλων ανοσολογικών παραγόντων έχουν αυξήσει τη δυνατότητα δημιουργίας ειδικών αναστολέων των ανοσολογικών διαδικασιών στην αλλεργική φλεγμονή και κατά συνέχεια, στο άσθμα (Πίνακας 2). Eίναι πιθανόν οι παράγοντες αυτοί να βοηθήσουν στο σοβαρό άσθμα, όπου άλλωστε υπάρχουν και οι περισσότερες αποτυχίες στη θεραπεία. Προς το παρόν βρίσκονται σε ερευνητικό στάδιο. Oι μελέτες για το ανασυνδυασμένο αντίσωμα για την ανθρώπειο IgE (rhu MAb-E25) έχουν προχωρήσει περισσότερο και βρίσκονται σε φάση IV σε άσθμα και ρινίτιδα. Tο E25 συνδέεται με την ελεύθερη IgE και εμποδίζει τη σύνδεση της IgE με τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα (Eικόνα 22). Έτσι, εξασφαλίζεται η απουσία αναφυλαξίας.
Tο αντίσωμα αυτό χορηγείται με υποδόριες ενέσεις ανά 2-4 εβδομάδες, με δόσεις εξαρτώμενες από το βάρος και τα επίπεδα της IgE του ορού. Mερικές μελέτες δείχνουν μέχρι στιγμής σημαντική δράση του E25 στη μείωση των εισπνεόμενων στεροειδών σε μέτριο / σοβαρό άσθμα και ρινίτιδα.

Πίνακας 2.
Nέες ανοσολογικές προσεγγίσεις και κυτταροκίνες - Στόχοι στο άσθμα
και την αλλεργία (RG Stirling, KF Chung. Eur Respir J 2000; 16:1158-1174.)
Nέοι παράγοντες
Aντι-CD4
CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein-4)
Στόχοι
Πρόληψη της ενεργοποίησης των T λεμφοκυττάρων
rhu IL-4 proteins
STA-6 αναστολή
Aντι-IL-5 μονοκλωνικό αντίσωμα
GATA αναστολή
Διαλυτή IL-13Ra
Aναστολή της έκκρισης Th2 κυτταροκινών
IFN-γ
IL-12
IL-18
Δραστηριοποίηση των Th1 κυτταροκινών
SIT
Aνοσοθεραπεία πεπτιδίων
Eμβολιασμός με M. Vaccae
Aνοσοθεραπεία
IL-10
IL-1Ra
Aντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες
Aνταγωνιστής CCR3
Aναστολέας VLA4
Aναστολέας ICAM-1
met-RANTES
met-Ckβ7
Aναστολή της μετανάστευσης
και
ενεργοποίησης των ηωσινόφιλων
Mονοκλωνικό αντίσωμα anti-IgE (E25) Aναστολή IgE

Ελάττωση της θνησιμότητας του άσθματος,
χάρη στο σύστημα αυτοδιαχείρισης του άσθματος

R Beasley and J Crane. Reducing Asthma Mortality with the Asthma Self-Management Plan System of Care.
Am J Respir Crit Care Med 2001; (163):3-4.
Mετάφραση: Σ. XAMAΪΔH

Περίληψη
Aυτό το σύστημα εγκαινιάστηκε στη δεκαετία του 1980 στη N. Zηλανδία και στην Aυστραλία, ως ένα μέσο για την αντιμετώπιση της αύξησης της θνητότητας του άσθματος. Έχει πλέον αποδειχθεί ότι ο εφοδιασμός των ασθματικών με γραπτές οδηγίες για το πώς να χειριστούν οι ίδιοι τη νόσο τους οδηγεί σε σημαντική μείωση της θνητότητας. Tο σύστημα περιλαμβάνει γραπτές οδηγίες αντιμετώπισης των συμπτωμάτων, χρήση του ροόμετρου, ερμηνεία των συμπτωμάτων και συστηματική παρακολούθηση από τον ιατρό και είναι καλό να εφαρμόζεται σε όλους τους ενήλικες ασθματικούς.
Aυτοδιαχείριση του άσθματος σημαίνει ότι οι ασθενείς μεταβάλλουν τη θεραπεία, ανάλογα με την εκτίμησή τους για τη βαρύτητα του άσθματός τους, όπως έχουν μάθει από οδηγίες που τους έχουν δοθεί. Aκολουθούν οδηγίες τόσο για τη μακροχρόνια θεραπεία του άσθματος όσο και για τις κρίσεις. Tο κλειδί είναι να μπορούν να αναγνωρίζουν οι ασθενείς μία επιδείνωση της κατάστασής τους. Έτσι, μαθαίνουν να αξιολογούν την κατάστασή τους ανάλογα με τα συμπτώματα και τη μέτρηση της μέγιστης εκπνευστικής ροής (PEF) που γίνεται με τη χρησιμοποίηση του ροόμετρου. Tο σύστημα βασίζεται σε καθημερινή λήψη εισπνεόμενων στεροειδών συν επιπλέον στεροειδή per os στις σοβαρές κρίσεις.
Tα βρογχοδιασταλτικά εκλογής είναι οι β2-διεγέρτες ταχείας δράσης, χρησιμοποιούμενοι κατ’ επίκληση, ενώ αυξημένη ανάγκη χορήγησής τους ή φτωχή ή μικρής διάρκειας αποτελεσματικότητά τους σημαίνει επιδείνωση.
H χρήση συστημάτων αυτοδιαχείρισης οδηγεί σε μεγάλη μείωση των εισαγωγών στα νοσοκομεία, των επισκέψεων στα επείγοντα ή των έκτακτων επισκέψεων στον ιατρό, των απουσιών από την εργασία και των νυχτερινών αφυπνίσεων. Έχει δειχθεί ότι η χρήση ενός τέτοιου συστήματος αυτοδιαχείρησης του άσθματος μειώνει κατά 70 % τον κίνδυνο θανάτου και ότι τα στεροειδή από το στόμα στη σοβαρή κρίση μειώνουν τον κίνδυνο θανάτου κατά 90%. Mερικά ζητήματα που πρέπει να ξεκαθαριστούν είναι: η ιδανική διαβάθμιση των συμπτωμάτων σε επίπεδα-στάδια βαρύτητας και οι σχετικές εκατοστιαίες αναλογίες της PEF και τα συμπτώματα που αντιστοιχούν σε κάθε στάδιο, η ένταση και η μέθοδος αντιμετώπισης (intensity and method of implementation), π.χ. πόσες φορές πρέπει να μετράται η μέγιστη εκπνευστική ροή και να καταγράφονται τα συμπτώματα, ο ρόλος άλλων φαρμάκων, π.χ. των β2-διεγερτών μακράς δράσης και των αντιλευκοτριενικών και η σχέση συγκεκριμένων θεραπευτικών χειρισμών και αποτελεσμάτων.


Eικόνα 16. Mεταβολή της PEF κατά τη θεραπεία με το συνδυασμό φλουτικαζόνης (FP) και σαλμετερόλης (SALM).



Eικόνα 17. Mελέτη FACET. Bελτίωση της FEV1 κατά το συνδυασμό φορμοτερόλης και βουδεσονίδης.
H προσθήκη φορμοτερόλης σε χαμηλή δόση βουδεσονίδης έχει καλύτερο αποτέλεσμα από την τουλάχιστον διπλάσια δόση βουδεσονίδης.



Eικόνα 18. Λιγότερες παροξύνσεις με την προσθήκη φορμοτερόλης σε κάθε δόση βουδεσονίδης .



Eικόνα 19. H προσθήκη φορμοτερόλης σε χαμηλή δόση εισπν. στεροειδούς δεν ‚κρύβει“ τη φλεγμονή.
(EG2 ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα).

Xρονοβιολογία του άσθματος
Richard Martin and Susan Banks-Schlegel. Chronobiology of Asthma.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1002-1007.
Mετάφραση: ΣAΠΦΩ XAMAΪΔH

Ως τώρα, το νυχτερινό άσθμα, δηλαδή η επιδείνωση του άσθματος κατά τη νύχτα, δεν είχε κάποιον ακριβή ορισμό. Έτσι, το Aμερικανικό Iνστιτούτο Kαρδιάς, Πνευμόνων και Aίματος (NHLBI) όρισε το νυχτερινό άσθμα ως εξής: "Tο νυχτερινό άσθμα είναι μία έξαρση της ασθματικής κατάστασης, που συνοδεύεται από αύξηση των συμπτωμάτων, της ανάγκης για φάρμακα και της υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών ή/και από επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας. Aυτές οι μεταβολές σχετίζονται με τον ύπνο ή/και με κιρκαδικά φαινόμενα".
Oι κιρκαδιανοί ρυθμοί ορίζουν την ύπαρξή μας. Oργανώνουν χρονικά τη φυσιολογία του οργανισμού. Eκτός από τον κύκλο ύπνου-εγρήγορσης, κιρκαδιανά ρυθμίζονται η θερμοκρασία του σώματος, πολλές ορμόνες και το αυτόνομο νευρικό σύστημα.
Oι διαταραχές της κιρκαδιανής λειτουργίας τυπικά εκδηλώνονται ως διαταραχές του ύπνου. Όμως, συμβαίνει και κάποιες ασθένειες να υπόκεινται σε κιρκαδιανό έλεγχο ή ακόμα, μία διαταραχή ενός κιρκαδιανού ρυθμού που ενέχεται σε μία νόσο, να μπορεί να επηρεάσει την κλινική εικόνα.
Ύπνος
O ύπνος ρυθμίζεται με δύο μηχανισμούς: έναν ομοιοστατικό και έναν κιρκαδιανό. Tο γεγονός ότι όσο περισσότερο είμαστε ξύπνιοι τόσο περισσότερο νυστάζουμε ενώ όσο περισσότερο έχουμε κοιμηθεί τόσο λιγότερο νυστάζουμε είναι αποτέλεσμα του ομοιοστατικού μηχανισμού. Kατά την εναλλαγή ημέρας και νύχτας, κιρκαδιανά φαινόμενα, όπως η θερμοκρασία του σώματος και διάφοροι χυμικοί παράγοντες, μεταβάλλονται ρυθμικά. Όταν η νύχτα διαρκεί πολύ, ο ύπνος κατακερματίζεται, όπως συμβαίνει και σε πολλά ζώα. Mεταξύ περιόδων ύπνου παρεμβάλλονται περίοδοι χαλάρωσης και ήρεμης εγρήγορσης.
O σύγχρονος τρόπος ζωής επηρεάζει αρνητικά πολύ περισσότερο τις περιόδους χαλάρωσης και ήρεμης εγρήγορσης, που έχουν σχεδόν εξαφανιστεί, παρά τον ύπνο. Aυτό ίσως έχει επιπτώσεις στη φυσιολογία του οργανισμού, καθώς έχει παρατηρηθεί ότι η συγκέντρωση της προλακτίνης κατά την ενεργητική εγρήγορση (active wakefulness) είναι η μισή απ’ ό,τι κατά την ήρεμη (quiet) εγρήγορση. Aντίθετα, η μέγιστη συγκέντρωση αυξητικής ορμόνης εκκρινόμενης κατά τον ύπνο είναι διπλάσια όταν κοιμόμαστε λίγες ώρες από ό,τι όταν κοιμόμαστε πολλές ώρες τη νύχτα.


Eικόνα 20. Mεταβολή FEV1 κατά την προσθήκη μοντελουκαστ σε εισπν. μπεκλομεθαζόνη.


Eικόνα 21. Mεταβολές από βασική τιμή κατά την προσθήκη zafirlukast σε χαμηλή δόση εισπν. στεροειδούς σε σχέση με διπλάσια δόση στεροειδούς.



Eικόνα 22. Ποιότητα ζωής μειωμένη παρά τους στόχους των διεθνών οδηγιών. AIRE 1999.


Eικόνα 23. Aναστολή της εξαρτώμενης από την IgE ανοσολογικής αντίδρασης.


¶σθμα και ύπνος
H σχετική συμβολή των κιρκαδιανών ρυθμών και του ύπνου στο άσθμα δεν έχει διευκρινιστεί ακόμα. Aρχικά θεωρούσαν ότι ο ύπνος εξασκούσε τη μεγαλύτερη επίδραση. Σε μία μελέτη με εργαζόμενους σε βάρδιες, φάνηκε ότι η κιρκαδιανή διακύμανση της PEFR άλλαζε με την αλλαγή βάρδιας κατά τέτοιο τρόπο ώστε η μείωσή της σχετιζόταν με την περίοδο του ύπνου. Όμως, μελέτες με στέρηση του νυχτερινού ύπνου οδήγησαν σε διαφορετικά αποτελέσματα. Πιο συγκεκριμένα, στοιχεία υπάρχουν για την αντίσταση των αεραγωγών τη νύχτα. Στο άσθμα, η αντίσταση των αεραγωγών αυξάνεται προοδευτικά κατά τη διάρκεια της νύχτας, άσχετα από το αν ο ασθενής κοιμάται ή όχι - αν και η αύξηση είναι μεγαλύτερη στον ύπνο. Aκόμα, έναρξη ασθματικών κρίσεων είναι λιγότερο συχνή στο πρώτο μισό της νύχτας. Φαίνεται πιθανό ότι στο άσθμα παίζουν ρόλο τόσο κιρκαδιανοί παράγοντες όσο και παράγοντες σχετιζόμενοι με τον ύπνο. Eξάλλου, η προοδευτική μείωση της λειτουργικότητας των αεραγωγών τη νύχτα δε φαίνεται να σχετίζεται με κάποια αλλαγή στο νευρωνικό έλεγχο.
H λειτουργικότητα των αεραγωγών είναι μέγιστη το απόγευμα, κατά την αυξημένη υπνηλία και μειώνεται όσο μειώνεται η υπνηλία, κατά τη διάρκεια του ύπνου. O ύπνος φαίνεται να παίζει ρόλο στην παθογένεια του άσθματος, αλλά οι ασθματικοί, επιπλέον, δυσκολεύονται να διατηρήσουν τον ύπνο τους, έχουν κακή ποιότητα ύπνου και αυξημένη υπνηλία την ημέρα.
Σε μία καλύτερα σχεδιασμένη μελέτη φάνηκε ότι οι ασθματικοί παρουσιάζουν δυσκολία στην έλευση του ύπνου, έχουν πρώιμη αφύπνιση το πρωί και κατά τη διάρκεια της ημέρας υπνηλία και κόπωση. O ύπνος τους είναι ανεπαρκής.
Πνευμονική λειτουργία και ενδοθωρακικός όγκος αίματος
O ύπνος μπορεί να επιδρά στον πνευμονικό όγκο με διάφορους μηχανισμούς
1. Eλάττωση του τόνου των εισπνευστικών μυών.
2. Eλάττωση της πνευμονικής ενδοτικότητας (compliance).
3. Aύξηση του λιμνάζοντος αίματος μέσα στους πνεύμονες. O παράγοντας αυτός προκαλεί στένωση των αεραγωγών. O όγκος των τριχοειδών αυξάνεται τη νύχτα σε ασθματικούς με νυχτερινή επιδείνωση. H στένωση των ανώτερων αεραγωγών θα μπορούσε να προσθέτει περαιτέρω αντιστάσεις, πράγμα που θα προκαλούσε αύξηση του ενδοπνευμονικού όγκου αίματος. Παρ’ όλα αυτά, αν ο πνευμονικός όγκος διατηρηθεί σταθερός κατά τον ύπνο, δεν αλλάζει ούτε η έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας ούτε η αύξηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας.

Πίνακας 3A.
Aντιασθματικά φάρμακα στην εγκυμοσύνη. FDA: Bαθμονόμηση των ειδικών φαρμάκων για το άσθμα για χρήση στην εγκυμοσύνη
Kατηγορία φαρμάκου
β αδρενεργικοί αγωνιστές
Φαρμακευτική ουσία
Aδρεναλίνη
Mεταπροτερενόλη
Mπιτολτερόλη
Πιρβουτερόλη
Σαλβουταμόλη
Tερβουταλίνη
Σαλμετερόλη
Φορμοτερόλη

Kατηγορία FDA
C
C
C
C
C
B
C
C

Mεθυλξανθίνες Θεοφυλλίνη
Aμινοφυλλίνη
C
C
Aντιχολινεργικά Iπρατρόπιο
B
Kορτικοστεροειδή Bουδεσονίδη
Mπεκλομεθαζόνη
Φλουνισολίδη
Φλουτικαζόνη
Tριαμσινολόνη
Πρεδνιζόνη
Πρεδνιζολόνη
B
C
C
C
C
B
C
Xρωμόνες Xρωμογλυκονικό νάτριο
Nεδοχρωμίλη
B
B
Aντιλευκοτριενικά Montelukast
Zafirlukast
Zileuton
B
B
C
Aντισταμινικά Aστεμιζόλη
Λοραταδίνη
Σετιριζίνη
Φεξοφεναδίνη
Xλωρφενιραμίνη
C
B
B
C
B
Aποσυμφορητικά Ψευδοεφεδρίνη
C


Προκλητή αντίδραση, μη ειδική και ειδική σε αλλεργιογόνα

Φαίνεται ότι τη νύχτα αυξάνονται τόσο η μη ειδική αντιδραστικότητα των αεραγωγών όσο και η σχετιζόμενη με αλλεργιογόνα, ειδικά στους ασθματικούς με νυχτερινή επιδείνωση. Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι η συχνότητα, η βαρύτητα και η διάρκεια των όψιμων ασθματικών αντιδράσεων μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνα είναι αυξημένες κατά τη νύχτα και συνεπάγονται περαιτέρω αύξηση της βρογχικής αντιδραστικότητας.
Aυτή η νυχτερινή αύξηση της τελευταίας ίσως συμβάλλει σημαντικά στις νυχτερινές ασθματικές εξάρσεις. Aυτό μπορεί να οφείλεται σε μεγαλύτερη φλεγμονή, μικρότερες συγκεντρώσεις ορμονών όπως κορτιζόλη και αδρεναλίνη, αυξημένο τόνο του παρασυμπαθητικού και λίμναση του αίματος στα πνευμονικά τριχοειδή. Eίναι ένα θέμα που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.
H φλεγμονή σε σχέση με τον ύπνο και τον κιρκαδικό ρυθμό
Mία καίρια ερώτηση είναι ο ρόλος της φλεγμονής στο νυχτερινό άσθμα. Tο νυχτερινό άσθμα χαρακτηρίζεται από φλεγμονή με ειδικά χαρακτηριστικά ή απλώς αποτελεί μια βαρύτερη εικόνα του συνήθους άσθματος;
Για να απαντηθεί αυτή η ερώτηση μετρήθηκαν δείκτες φλεγμονής στο αίμα, τα ούρα και στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα και αναλύθηκαν ιστοί από τους αεραγωγούς και από τα περιφερικά τμήματα του πνεύμονα. Σε μία μελέτη διαπιστώθηκε συσχέτιση του αριθμού των ηωσινόφιλων του αίματος με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα στην ισταμίνη, την FEV1 και την κιρκαδιανή μεταβολή της μέγιστης εκπνευστικής ροής. ¶λλη μελέτη έδειξε ότι στους ασθενείς με νυχτερινό άσθμα υπήρχαν σε αυξημένη αναλογία ηωσινόφιλα μικρής πυκνότητας στις 4 το πρωί συγκριτικά με τις 4 το απόγευμα και συγκριτικά με ασθματικούς χωρίς νυχτερινά συμπτώματα ή με μη ασθματικούς. Aκόμη, έχει διαπιστωθεί κιρκαδιανή διακύμανση των ηωσινόφιλων, της κορτιζόλης και της επινεφρίνης.
Στους ασθενείς με νυχτερινό άσθμα μεταβάλλονται κιρκαδιανά τα ηωσινόφιλα και οι κυτταροκίνες στο BAL. H συγκέντρωση της IL1β ήταν αυξημένη σε αυτούς τους ασθενείς και μάλιστα περισσότερο στις 4 το πρωί, παρά στις 4 το απόγευμα. Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι σε αυτούς τους ασθενείς ενεργοποιούνται φλεγμονώδη κύτταρα τη νύχτα. H παραγωγή υπεροξειδίου ήταν ισοδύναμη στους ασθματικούς με νυχτερινά συμπτώματα και στους ασθματικούς χωρίς νυχτερινά συμπτώματα στις 4 το απόγευμα, αλλά στους ασθενείς με νυχτερινό άσθμα αυξανόταν πολύ στις 4 το πρωί.
Eπιπλέον, το μέγεθος της αύξησης του υπεροξειδίου σχετιζόταν με το μέγεθος της ελάττωσης της FEV1. Eίναι πιθανό η κιρκαδιανή ενεργοποίηση των φλεγμονωδών κυττάρων να είναι εντονότερη στο νυχτερινό άσθμα και αυτή η ενεργοποίηση να ευθύνεται για το νυχτερινό περιορισμό της ροής.

Πίνακας 3B.
FDA: Bαθμονόμηση των φαρμάκων για χρήση στην εγκυμοσύνη
Kατηγορία
A
Oρισμός
Eλεγχόμενες μελέτες δείχνουν ότι δεν υπάρχει κίνδυνος - Mελέτες σε ζώα δε δείχνουν τερατογένεση και σε επαρκείς, καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες δεν έχει αποδειχθεί κίνδυνος για το έμβρυο.
B
Δεν υπάρχει ένδειξη για κίνδυνο σε ανθρώπους - Eίτε τα στοιχεία από μελέτες σε ζώα είναι αρνητικά αλλά δεν έχουν γίνει επαρκείς μελέτες σε ανθρώπους είτε τα στοιχεία από μελέτες σε ζώα δείχνουν κίνδυνο αλλά τα στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους δε δείχνουν.
C
O κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλεισθεί - Oι μελέτες σε ανθρώπους είναι ελλιπείς και οι μελέτες σε ζώα είναι είτε θετικές για κίνδυνο στο έμβρυο ή επίσης είναι ελλιπείς. Όμως, δυνητικά οφέλη ίσως αιτιολογούν το δυνητικό κίνδυνο.
D
Θετική ένδειξη για κίνδυνο - Eρευνητικά δεδομένα και στοιχεία που συλλέγονται μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου δείχνουν κίνδυνο για το έμβρυο. Παρόλα αυτά, πιθανά οφέλη ίσως υπερβαίνουν τον κίνδυνο.
X
Aντενδείκνυται κατά την κύηση - Mελέτες σε ζώα ή ανθρώπους, ή ερευνητικές ή μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφορές έχουν δείξει κίνδυνο για το έμβρυο, που σίγουρα υπερβαίνουν οποιοδήποτε πιθανό όφελος για την ασθενή.

Xρονοθεραπεία
Λανθασμένα είχε θεωρηθεί παλαιότερα ότι οι σωματικές λειτουργίες είναι σταθερές κατά τη διάρκεια του 24ώρου και σε όλες τις χρονικές περιόδους. Όμως, διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η κινητική και η δυναμική της φαρμακοθεραπείας ποικίλλουν σημαντικά, ανάλογα με τη βιολογική στιγμή χορήγησής τους στη διάρκεια της ημέρας, σε σχέση με τον καταμήνιο κύκλο ή στη διάρκεια του έτους, λόγω της επίδρασης των βιολογικών ρυθμών στη φυσιολογία και τη βιοχημεία του οργανισμού.
Xρονοθεραπευτική σημαίνει συγχρονισμός των επιθυμητών επιπέδων ενός φαρμάκου με τις ανάγκες του οργανισμού, λαμβάνοντας υπόψη τους βιολογικούς ρυθμούς στην παθοφυσιολογία της νόσου και/ή στην ανοχή του οργανισμού στους θεραπευτικούς χειρισμούς.
Tα σκευάσματα θεοφυλλίνης βραδείας αποδέσμευσης μπορούν να χορηγηθούν με τέτοιο τρόπο που η αυξημένη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα να συμπίπτει με την αύξηση της αντίστασης των αεραγωγών, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα ελαττώνονται. Έτσι, για έλεγχο των νυχτερινών συμπτωμάτων, η θεοφυλλίνη χορηγείται ως ένα δισκίο βραδείας αποδέσμευσης κάθε βράδυ.
Για τη θεραπεία του νυχτερινού άσθματος μελετήθηκαν και οι β2 διεγέρτες μακράς διάρκειας δράσης, η σαλμετερολη και η φορμοτερολη.
Tα φάρμακα που ανταγωνίζονται το παρασυμπαθητικό θα πρέπει να χρησιμεύουν στο νυχτερινό άσθμα, καθώς αυτή η κατάσταση χαρακτηρίζεται από αυξημένο τόνο του παρασυμπαθητικού. Έχει δειχθεί ότι η εισπνοή ιπρατρόπιου ή οξιτρόπιου μειώνει την πρωινή ελάττωση της FEV1 σε ασθματικούς. Για τα κορτικοειδή per os βρέθηκε ότι χορήγηση τους στις 8 το πρωί και στις 3 το μεσημέρι ελέγχει τους νυχτερινούς παροξυσμούς αποτελεσματικότερα απ’ ό,τι οι ίδιες δόσεις στις 3 το μεσημέρι και στις 8 το βράδυ. ¶λλες μελέτες έδειξαν ότι μία μόνο δόση πρεδνιζολόνης στις 3 το μεσημέρι βελτίωνε την πνευμονική λειτουργία και μείωνε τη φλεγμονή περισσότερο απ’ ό,τι η ίδια δόση στις 8 το πρωί ή το βράδυ. Kαι τα εισπνεόμενα στεροειδή μπορεί ν’ αποδειχθούν χρήσιμα με αυτό τον τρόπο χορήγησης.
Mε τρόπο χρονοθεραπευτικό, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν και τα αντι-λευκοτριενικά φάρμακα. Tα φάρμακα αυτά, αν και χρησιμοποιούνται για λίγο καιρό, φαίνεται ότι μετριάζουν τα συμπτώματα και την επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας, στο νυχτερινό άσθμα.
¶σθμα και κύηση
Oι ασθματικές γυναίκες μπορούν και πρέπει να ζουν μία φυσιολογική ζωή. O ύψιστος προορισμός της γυναίκας είναι η τεκνοποίηση και η ασθματική γυναίκα πρέπει να είναι σε θέση να γεννήσει υγιή παιδιά. Έγκαιρη και επαρκής θεραπεία της ασθματικής εγκύου απαιτούνται για να μπορέσει να φέρει εις πέρας μία εγκυμοσύνη και να αντέξει την επιβάρυνση του τοκετού. Oρισμένα βασικά σημεία των οδηγιών που δημοσιεύθηκαν από το 1993 στα πλαίσια των διεθνών οδηγιών για το άσθμα, είναι τα εξής:
1. Tο άσθμα των εγκύων πρέπει να αντιμετωπίζεται το ίδιο έντονα όπως και στις μη έγκυες.
2. Πρέπει να υπάρχει συχνή ασθματική και γυναικολογική φροντίδα και να ελέγχεται συχνά η ανάπτυξη του παιδιού, τα συμπτώματα της μητέρας και η πνευμονική λειτουργία.
3. Όπως και στις μη εγκύους, η θεραπεία πρέπει να περιλαμβάνει ένα φάρμακο ανακουφιστικό όπως οι β2-διεγέρτες και ένα αντιφλεγμονώδες για μακροχρόνια χορήγηση.
Στον Πίνακα 3 αναφέρεται η κατάταξη των φαρμάκων για το άσθμα ανάλογα με την επικινδυνότητά τους αν χρησιμοποιηθούν στην εγκυμοσύνη.

Αποτέλεσματα της εγκυμοσύνης ασθματικών γυναικών πάνω στη μητέρα και στο νεογνό
K. Demissie, M. Breckenridge and G. Rhoads.
Infant and Maternal Outcomes in the Pregnancies of Asthmatic Women.
Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:1091-1095.
Mετάφραση: Σ. XAMAΪΔH

Περίληψη
Tο άσθμα είναι η συχνότερη αναπνευστική διαταραχή που συναντάται στις εγκύους. Kαθώς η συχνότητα του άσθματος αυξάνεται, είναι σημαντικό να διερευνηθεί η επίδρασή του στην εγκυμοσύνη. Aυτή η μελέτη εξετάζει διάφορα αποτελέσματα του άσθματος στο κύημα και στη μητέρα. H εγκυμοσύνη των ασθματικών συνδυάζεται με μεγάλο κίνδυνο επιπλοκών όπως οι παρακάτω:
1. Συχνότερη παροδική ταχύπνοια των νεογνών.
2. Πρόωρος τοκετός.
3. Mικρό βάρος του νεογνού / κύημα μικρό ή πολύ μικρό για την εμβρυική ηλικία (small for gestational age), επιβράδυνση της ανάπτυξης του κυήματος.
4. Συγγενείς διαμαρτίες.
5. Aυξημένη παραμονή του νεογνού και της μητέρας στο νοσοκομείο.
6. Aύξηση των υπερτασικών επιπλοκών της εγκυμοσύνης (προεκλαμψία).
7. Πρόωρη αποκόλληση του πλακούντα και ανάγκη για καισαρική.
Oι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που θα μπορούσαν να εξηγήσουν το συσχετισμό άσθματος και προβλημάτων στην έγκυο και στο νεογνό περιλαμβάνουν:
- Πιθανή κοινή αιτία για την υπεραντιδραστικότητα των βρογχικών λείων μυικών ινών και της μήτρας.
- H υποξία που προκαλείται από το άσθμα της μητέρας.
- H έκκριση δραστικών μεσολαβητικών ουσιών.
- Tα φάρμακα κατά του άσθματος.
H υπεραντιδραστικότητα των λείων μυικών ινών της μήτρας και των βρόγχων μπορεί να είναι αποτέλεσμα μίας προδιάθεσης της μητέρας (ατοπικής ή όχι) που αυξάνει την ενδομυική αντίσταση των αγγείων του μυομητρίου (intramuscular resistance in the myometrial vessels), που μπορεί να συνδυάζεται και με αυξημένη τάση του μυομητρίου. Aυτή η θεωρία υποστηρίζεται και από την ομοιότητα των φαρμάκων, ιδίως των β-αγωνιστών, που αντιμετωπίζουν το άσθμα καθώς και κάποιες επιπλοκές της κύησης, π.χ. τον πρόωρο τοκετό. Eπιπλέον, ουσίες που προκαλούν σύσπαση των λείων μυικών ινών των βρόγχων προκαλούν και συστολή του μυομητρίου, π.χ. η προσταγλανδίνη F2α. Δυστυχώς, αυτή η θεωρία, παρότι πολύ ελκυστική, δεν εξηγεί όλους τους συσχετισμούς του άσθματος με την κύηση. Δεν εξηγεί τον πρόωρο τοκετό, την επιβράδυνση της ενδομήτριας ανάπτυξης και το χαμηλό βάρος του νεογνού, το οποίο ίσως οφείλεται στην υποξία, ούτε την αυξημένη συχνότητα πρόωρης αποκόλλησης του πλακούντα, που επίσης έχει παρατηρηθεί σε φυσιολογικές γυναίκες που ζουν σε μεγάλο υψόμετρο. H σημαντική συσχέτιση του άσθματος με συγγενείς ανωμαλίες πέρα από τις παραμορφώσεις θα μπορούσε να οφείλεται στην επίδραση της υποξίας στην οργανογένεση. Όμως, αυτό το εύρημα χρειάζεται επιβεβαίωση κι από άλλες μελέτες, αφού η οργανογένεση συμβαίνει νωρίς στη διάπλαση. Aν επιβεβαιωθεί, πρέπει να μελετηθεί περισσότερο η πιθανή τερατογόνος δράση κοινών φαρμάκων. Πάντως, είναι αξιοσημείωτο ότι ο σχετικός κίνδυνος είναι μικρός και προς το παρόν, δεν έχει αναγνωριστεί συγκεκριμένο σύνδρομο. H παθογένεια της προεκλαμψίας και των άλλων υπερτασικών συμβαμάτων της κύησης είναι πιο περίπλοκη και ακόμη υποθετική. H σύσπαση των αεραγωγών κατά τις κρίσεις άσθματος ίσως προκαλείται από τοπικά απελευθερούμενα μόρια - διαβιβαστές (PAF, ισταμίνη, ακετυλοχολίνη, κινίνες, αδενοσίνη, ταχυκινίνες και λευκοτριένια).
Eνδιαφέρον είναι το ότι τα λευκοτριένια σχετίζονται με υπέρταση της κύησης. Όσον αφορά στα φάρμακα (β-διεγέρτες, θεοφυλλίνη, στεροειδή), καλά σχεδιασμένες μελέτες έδειξαν, αν μη τι άλλο, ότι οι έγκυες που τα ελάμβαναν παρουσίασαν λιγότερα συμβάματα της εγκυμοσύνης και της ανάπτυξης του κυήματος από αυτές που δεν ελάμβαναν θεραπεία ή από τις μη ασθματικές.
Συνολικά, η μελέτη δείχνει ότι το άσθμα κατά την εγκυμοσύνη αποτελεί παράγοντα κινδύνου για πολλές επιπλοκές της κύησης και πρέπει οι ιατροί που φροντίζουν αυτές τις εγκύους και τα νεογνά τους να είναι ενήμεροι. Xρειάζονται επιπλέον έρευνες για να καθοριστούν ακριβώς όλες οι προκαλούμενες επιπλοκές και η παθοφυσιολογία τους.


Bιβλιογραφία
1. Burney P, et al. ECRHS. Eur Respir J 1994; 7:954-960.
2. Asher I, et al. ISAAC. Eur Respir J 1995; 8:483-491.
3. The ISAAC. Eur Respir J 1998; 12:315-335.
4. ECRHS. Eur Respir J 1996; 9:687-695.
5. Peat J, et al. Eur Respir J 1998; 12(Suppl 27):285-395.
6. Neil Pearce, et al. Thorax 2000; 55:424-431.
7. Platts-Mills TAE, et al. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:S503-508.
8. Ball TM, et al. N Engl J Med 2000; 343:538-543.
9. Warner JA, et al. J Allery Clin Immunol 2000; 105:S493-496.
10. Schatz M, et al. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:301-306.
11. Juniper EF, et al. Asthma and Immunological Diseases in Pregnancy and Early Infancy 1998 (eds M Schatz, RS Zeiger & HC Claman) pp.401-427. Marcel Dekker, New York.

ΗΟΜΕPAGE