Κυτταρικοί Αυξητικοί
Παράγοντες και
Πνευμονικός Καρκίνος
Επιμέλεια:
Φώτης Βλαστός
Επιμελητής
Β' ΚΑΑ Νοσοκομείο "Η Σωτηρία"
Συνθετική ανασκόπηση
των άρθρων:
1. Facteurs de
croissance cellulaire. A.Chettab, JF Mornex, Rev Mal Resp 1996; 13:117-121.
2. Facteurs de croissance et cancer. Rev Mal Resp 1996; 13:123-126.
3. Oncogenes and Growth Control. Kahn P, Graf T (eds). Berlin 1986; Springer
- Verlag.
4. Growth Factors and Cancer. SA Aaronson. Science 1991; 254:1146-1153.
Εισαγωγή
Οι κυτταρικοί αυξητικοί
παράγοντες (ΚΑΠ) είναι πρωτεΐνες που έχουν ρόλο διαβιβαστή στις διαδικασίες
της κυτταρικής διαίρεσης, καθώς επίσης και στη διαφοροποίηση, την επιβίωση και
τη λύση των κυττάρων. Ανωμαλίες στην παραγωγή των αυξητικών παραγόντων έχουν
περιγραφεί σε πολλές παθολογικές καταστάσεις όπως ο καρκίνος, η ίνωση και η
αθηρωμάτωση. Οι παράγοντες αυτοί δρουν μέσω υποδοχέων που βρίσκονται στη μεμβράνη
των κυττάρων.
Ο ερεθισμός των υποδοχέων κινητοποιεί μία σειρά ενδοκυτταρικών αντιδράσεων με
τη συμμετοχή πρωτεϊνικών κινασών που καταλήγουν στην έναρξη της μεταγραφής του
κυτταρικού DNA. Αρκετοί αυξητικοί παράγοντες έχουν θεραπευτικές εφαρμογές. Έτσι,
συνθετικές μορφές τους άρχισαν ήδη να εμφανίζονται στη φαρμακευτική αγορά: πχ.
ερυθροποιητίνη, G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) και GMCSF (Granulocyte
macrophage Colony Stimulating Factor).
Oρισμένοι αυξητικοί παράγοντες συμμετέχουν στις διαδικασίες μέσω των οποίων
δημιουργείται η νεοπλασία, ιδιαίτερα οι καρκίνοι των βρόγχων και τα μεσοθηλιώματα,
συμμετέχουν δηλαδή στο μετασχηματισμό ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό
αλλά και στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και τη δημιουργία του καρκινικού
υποστρώματος.
ΚΑΠ και Κυτταρικός
Μετασχηματισμός
Τα φυσιολογικά
κύτταρα περιέχουν στο γονιδίωμά τους φυσιολογικές αλληλουχίες όπου κωδικοποιούνται
οι ΚΑΠ που συμμετέχουν στα φαινόμενα της μίτωσης και της διαφοροποίησης των
κυττάρων. Μία ανωμαλία, είτε της αλληλουχίας είτε της ρύθμισης αυτών των γονιδίων,
μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό μετασχηματισμό. Κατά την τελευταία δεκαετία
έχουν περιγραφεί περισσότερα από 30 πρωτο-ογκογονίδια, δηλαδή γονίδια που είναι
ικανά να προκαλέσουν το μετασχηματισμό ενός κυττάρου από φυσιολογικό σε καρκινικό.
Οι αλληλουχίες τους περιέχουν κώδικες για φυσιολογικές πρωτεΐνες και διατηρούνται
άθικτες κατά τη φυλογενετική εξέλιξη, εφόσον ανευρίσκονται με ελάχιστες διαφοροποιήσεις
τόσο σε ασπόνδυλους οργανισμούς, όσο και σε ζυμομύκητες. Αυτά τα πρωτο-ογκογονίδια
εκπληρώνουν θεμελιώδεις λειτουργίες σε σχέση με την αύξηση και τη διαφοροποίηση
των κυττάρων. Κωδικοποιούν τους ΚΑΠ, τους υποδοχείς των ΚΑΠ, τις κινάσες των
τυροσινών (σημαντικές ουσίες για την ενεργοποίηση των υποδοχέων), τις GTP άσες
κ.λπ.
Μερικά από τα γνωστά πρωτο-ογκογονίδια κωδικοποιούν ΚΑΠ, όπως η β-άλυσος του
PDGF (αυξητικός παράγων των αιμοπεταλίων - platelet derived growth factor) και
ορισμένα μέλη της ομάδας του FGF (αυξητικός παράγων των ινοβλαστών - Fibroplast
growth factor).
Άλλα πρωτο-ογκογονίδια κωδικοποιούν υποδοχείς των ΚΑΠ, όπως o υποδοχέας του
EGF (επιδερμικός αυξητικός παράγων - epidermal growth factor), o TGF-α (μετασχηματίζων
αυξητικός παράγων - transforming growth factor) ή ο Μ-CSF (ο ενεργοποιητής των
αποικιών των μακροφάγων - macrophage colony stimulating factor).
H μελέτη της ενεργοποίησης των πρωτο - ογκονιδίων αποκάλυψε το ρόλο τους στις
διαδικασίες του κυτταρικού μετασχηματισμού. Γι' αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν
ρετροϊοί, πράγμα που καθιστά τα συμπεράσματα δύσκολα εφαρμόσιμα στη μελέτη της
ανθρώπινης καρκινογένεσης. Στον άνθρωπο και χωρίς την παρουσία κάποιου ιού,
η ενεργοποίηση των πρωτο-ογκογονιδίων μπορεί να προκύψει από μετάλλαξη, μετάθεση
ή ενίσχυση του γονιδίου. Οι παραπάνω ανωμαλίες είναι συχνές στις ανθρώπινες
νεοπλασίες. Μεταφέρονται στα θυγατρικά κύτταρα κατά την κυτταρική μίτωση και
οδηγούν σε ανώμαλη ανάπτυξη.
Στο βρογχικό καρκίνο, τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν κατά τρόπο αυξημένο πέραν
του φυσιολογικού το γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα για τον EGF. Η έκφραση
αυτή ίσως είναι πρώιμη κατά τον κυτταρικό μετασχηματισμό, διότι παρατηρήθηκε
και σε βρογχικά κύτταρα φυσιολογικών ιστών από ασθενείς χειρουργημένους για
καρκίνο των βρόγχων.
Επίσης, η έκφραση του γονιδίου που κωδικοποιεί την α-άλυσο του PDGF είναι συνήθως
αυξημένη στα κακοήθη μεσοθηλιακά κύτταρα και παίζει πιθανότατα σημαντικό ρόλο
στη δημιουργία του μεσοθηλιώματος.
ΚΑΠ
και Πολλαπλασιασμός των Καρκινικών Κυττάρων
Τα
φυσιολογικά κύτταρα μπορούν να πολλαπλασιάζονται μόνο υπό την παρουσία ορισμένων
ΚΑΠ. Για παράδειγμα, η διαίρεση των ινοβλαστών απαιτεί τη λήψη από τα κύτταρα
δύο διακεκριμένων και διαδοχικών σημάτων: Το πρώτο σήμα παρέχεται από τον "παράγοντα
της αρμοδιότητας" που αναγκάζει το κύτταρο να εγκαταλείψει την κατάσταση
ηρεμίας και να εισέλθει στη φάση G1, στο πρώτο στάδιο της μίτωσης. Το δεύτερο
σήμα δίνεται από τον "παράγοντα της προόδου" και ευοδώνει τη συνέχιση
του κυτταρικού κύκλου που καταλήγει στην κυτταρική διαίρεση. Η απουσία ενός
σήματος ή η αντιστροφή στη σειρά εμφάνισης των σημάτων ακυρώνουν την κυτταρική
διαίρεση Οι κύριοι "παράγοντες αρμοδιότητας" για τους ινοβλάστες είναι
ο PDGF και ο FGF. O IGF-1 (Insuline like growth factor) είναι ένας ισχυρός "παράγοντας
πρόοδου" για τα ίδια κύτταρα.
Ο πολλαπλασιασμός των φυσιολογικών βρογχικών κυττάρων εξαρτάται από την ισορροπία
μεταξύ των θετικών σημάτων, όπως ο EGF και ο TGF-α και άλλων αρνητικών σημάτων
όπως ο TGF-β. Τόσο οι ευοδωτικοί όσο και οι ανασταλτικοί αυτοί ΚΑΠ παράγονται
από τα ίδια τα κύτταρα του βρογχικού επιθηλίου καθώς επίσης και από τα μακροφάγα
και τα μεσεγχυματικά κύτταρα. Τα ρετινοειδή μπορούν να αναστείλουν τον κυτταρικό
πολλαπλασιασμό διεγείροντας την τοπική παραγωγή TGF-β. Τα ήδη μετασχηματισμένα
κύτταρα δε μπορούν να απαντήσουν στον TGF-β διότι η κυτταρική τους μεμβράνη
διαθέτει ελάχιστους υποδοχείς για τον παράγοντα αυτόν.
Τα μετασχηματισμένα κύτταρα μπορούν να πολλαπλασιάζονται και χωρίς την παρουσία
ορισμένων ΚΑΠ, που είναι απαραίτητοι για τον πολλαπλασιασμό των φυσιολογικών
κυττάρων. Για παράδειγμα, ορισμένες κυτταρικές σειρές μικροκυτταρικών βρογχικών
καρκίνων είναι ικανές να διαιρούνται κατά την καλλιέργειά τους χωρίς την προσθήκη
IGF-1.Εάν όμως προστεθούν στην καλλιέργεια αντισώματα έναντι του IGF-1, οι κυτταρικές
αυτές σειρές παύουν να πολλαπλασιάζονται. Η εξήγηση για το φαινόμενο αυτό είναι
ότι τα συγκεκριμένα κύτταρα εκφράζουν τον υποδοχέα για τον IGF-1 και ταυτοχρόνως,
παράγουν φυσιολογικό IGF-1 που δρα στον υποδοχέα του και η δράση αυτή αναστέλλεται
μόνο από την παρουσία του αντισώματος. Αυτή η διαδικασία της ταυτόχρονης παραγωγής
ενός ΚΑΠ και του υποδοχέα του, αποτελεί μια κλειστή αυτοκρινή λειτουργία ενεργοποίησης,
που προάγει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.
Μια όμοια κλειστή λειτουργία περιγράφηκε σε κυτταρικές σειρές μικροκυτταρικού
καρκίνου σχετικά με το gastrin releasing peptide, το πεπτίδιο δηλαδή που προάγει
τη γαστρίνη (το ανάλογο στα θηλαστικά του νευρογενούς πεπτιδίου μπομπεσίνη των
βατραχοειδών). Υψηλές στάθμες πεπτιδίων, συγγενών με τη μπομπεσίνη, έχουν μετρηθεί
και στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα των καπνιστών. Αυτά τα νευροπεπτίδια ίσως παίζουν
έναν πρώιμο ρόλο στη μιτωτική απάντηση των βρογχικών κυττάρων στο κάπνισμα.
Δεδομένου ότι παρόμοιες κλειστές αυτοκρινείς ιδιότητες έχουν περιγραφεί και
για ορισμένα φυσιολογικά κύτταρα, είναι πιθανό ότι αυτό το χαρακτηριστικό πολλών
καρκινικών κυττάρων είναι μάλλον ένα αποτέλεσμα παρά μια αιτία του κυτταρικού
μετασχηματισμού.
ΚΑΠ και Ανάπτυξη
του Καρκινικού Υποστρώματος
Ένα κύτταρο που
έχει ολοκληρώσει τον κύκλο του κυτταρικού μετασχηματισμού καθίσταται καρκινικό.
Η ανάπτυξή του είναι ταχύτερη από αυτή των φυσιολογικών κυττάρων απ' όπου προήλθε.
Ωστόσο, αυτός ο τοπικός πολλαπλασιασμός, πέραν ενός ορισμένου αριθμού καρκινικών
κυττάρων (όγκος μερικών mm3), δε μπορεί να συνεχιστεί εάν δε δημιουργηθεί ένα
καρκινικό υπόστρωμα που περιλαμβάνει κυρίως φλεγμονώδη κύτταρα (μεσεγχυματικά
κύτταρα και εξωκυττάρια ουσία) και νεοαγγείωση απαραίτητη για την επέκταση του
όγκου. Αυτή η τοπική συσσώρευση μεσεγχυματικών και ενδοθηλιακών κυττάρων προαπαιτεί
τη διαίρεσή τους, η οποία με τη σειρά της εξαρτάται από τους ΚΑΠ (FGF, EGF,
PDGF κ.λπ.). Οι παράγοντες αυτοί εκκρίνονται από τα καρκινικά αλλά και από τα
φλεγμονώδη κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος. Οι ΚΑΠ, λοιπόν, έχουν ένα ρόλο στην
ανάπτυξη του καρκινικού υποστρώματος.
Στο μη μικροκυτταρικό βρογχικό καρκίνο η παραγωγή του PDGF, κυρίως από τα περινεοπλασματικά
μακροφάγα, συμμετέχει πιθανόν στο σχηματισμό του καρκινικού υποστρώματος λόγω
της χημειοτακτικής και μιτογόνου δράσης της στα μεσεγχυματικά κύτταρα. Επίσης,
θεωρείται πιθανό ότι η ύπαρξη ορισμένων επιλεκτικών σημείων για μεταστάσεις
οφείλεται στην τοπική παραγωγή ΚΑΠ που είναι δραστικοί έναντι των κυττάρων αυτών
και ευνοούν την ανάπτυξη καρκινικών αποικιών.
Συμπέρασμα
Οι ΚΑΠ
έχουν ένα θεμελιώδη ρόλο στη διαδικασία της καρκινογένεσης και στην εξάπλωση
του καρκίνου στον ανθρώπινο οργανισμό. Προς τούτο, πολλές θεραπευτικές προσεγγίσεις
βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε εξέλιξη, με στόχο να τροποποιήσουν φαρμακευτικά
τη δράση των παραγόντων αυτών.
