Oι
αγωνιστές των υποδοχέων Ρ2Υ2 :
μια νέα κατηγορία φαρμάκων που στοχεύει
στη βελτίωση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης
για τους ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα
KELLERMAN
DJ. P2Y2 receptor agonists. A new class of medication
of targeted at improved mucociliary clearance
Eπιμέλεια: ΠΕΤΡΟΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙΔΗΣ, Ειδικευόμενος Πνευμονολόγος ΚΑΑ Νοσοκομείο "Η
Σωτηρία"
Εισαγωγή
Η υπερέκκριση βλέννης και η αδυναμία απομάκρυνσής της από τους αεραγωγούς αποτελούν
τις κύριες εκδηλώσεις της χρόνιας βρογχίτιδας. Η υπερέκκριση βλέννης δεν συνδέεται
μόνο με την παρουσία δύσπνοιας και βήχα, η άφθονη και επίμονη παραγωγή της είναι
υπεύθυνη για την ανάπτυξη λοιμώξεων και τη διατήρηση του φαύλου κύκλου της φλεγμονής
του βρογχικού επιθηλίου. Η χορήγηση ενός θεραπευτικού παράγοντα που θα βοηθούσε
τους βρογχιτιδικούς να "καθαρίσουν" τους αεραγωγούς τους αυξάνοντας
τον καταβολισμό των βλεννοπρωτεϊνών ή/και μειώνοντας την γλοιότητα της βλέννης,
θα συνέβαλλε στη μείωση της βαρύτητας των συμπτωμάτων και της συχνότητας των
παροξύνσεων στους ασθενείς με ΧΑΠ.
Αυτό το άρθρο παρουσιάζει μια νέα κατηγορία φαρμακευτικών ουσιών, των αγωνιστών
των υποδοχέων Ρ2Υ2, οι οποίες είναι υπό ανάπτυξη και προορίζονται για τη θεραπεία
ασθενειών στις οποίες υπάρχει δυσλειτουργία της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης (ΒΚΚ),
όπως η χρόνια βρογχίτιδα και η κυστική ίνωση. Επίσης, σε κλινικές μελέτες βρέθηκε
ότι οι ενώσεις αυτές βελτιώνουν την ΒΚΚ σε καπνιστές που εμφανίζουν σχετική
δυσλειτουργία της κάθαρσης.
Στο παρελθόν επιχειρήθηκαν πολλές φαρμακολογικές προσεγγίσεις, που σκοπό είχαν
να επιλύσουν το πρόβλημα της υπερέκκρισης βλέννης στους ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα.
Παλαιότερες οδηγίες για τη θεραπεία ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα συνιστούσαν
τη χρήση αποχρεμπτικών, όπως του κορεσμένου διαλύματος ιωδιούχου καλίου, ως
μέρος της θεραπευτικής αγωγής. Επίσης πολλές μελέτες εκτίμησαν την αποτελεσματικότητα
της Ν-ακετύλ-κυστεϊνης, σε εισπνεόμενη και per os χορήγηση για τηθεραπεία ασθενών
με χρόνια βρογχίτιδα. Μια από τις πιο φιλόδοξες μελέτες που σκοπό είχε να εκτιμήσει
τη δράση μιας βλεννολυτικής ουσίας ήταν η Εθνική Βλεννολυτική Μελέτη. Σε 361
ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα μελετήθηκε η δράση της ιωδιούχου γλυκερόλης και
συγκρίθηκε με placebo. Η πρωτογενής αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε με βάση ένα
ερωτηματολόγιο συμπτωμάτων κοινής χρόνιας βρογχίτιδας. Για κάποιες από τις μετρήσεις
της μελέτης τα αποτελέσματα ήταν υπέρ της ιωδιούχου γλυκερόλης, η οποία αργότερα
αποσύρθηκε από την αγορά και δεν είναι πλέον εμπορικά διαθέσιμη. Ωστόσο, ορισμένα
αποχρεμπτικά συνταγογραφούνται ακόμη, ελπίζοντας να προσφέρουν μια θεραπευτική
ωφελιμότητα, όμως χωρίς απόδειξη της αποτελεσματικότητάς τους. Επί του παρόντος,
κανένα βλεννολυτικό δεν συνιστάται από διεθνείς οδηγίες στους ασθενείς με χρόνια
βρογχίτιδα.
Έτσι καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι, παρά τις δεκάδες εργασίες και την αναμφισβήτητη
αξιοπιστία πολυάριθμων μελετών, δεν υπάρχουν φαρμακολογικοί παράγοντες διαθέσιμοι
για τη θεραπεία μιας θεμελιώδους διαταραχής στη χρόνια βρογχίτιδα, της δυσλειτουργίας
της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης. Αυτό λοιπόν αποτελεί μια ιατρική ανάγκη και δικαιολογεί
τον ενθουσιασμό για την ανάπτυξη των αγωνιστών των υποδοχέων Ρ2Υ2 για τη θεραπεία
της χρόνιας βρογχίτιδας και των άλλων ασθενειών του αναπνευστικού, στις οποίες
εμφανίζεται δυσλειτουργία της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης.
Φαρμακολογία των αγωνιστών
των υποδοχέων Ρ2Υ2
Η περιγραφή και ο προσδιορισμός του παθοφυσιολογικού ρόλου των πουρινεργικών
υποδοχέων αποδίδεται στους Burnstock και συν., οι οποίοι περιέγραψαν εκδηλώσεις
που προηγουμένως θεωρούνταν μη-αδρενεργικές, μη-χολινεργικές. Το ΑΤΡ προτάθηκε
ως ο φυσικός νευροδιαβιβαστής αυτών των υποδοχέων. Σε άλλες μελέτες, προτάθηκε
η υποδιαίρεση των πουρινεργικών υποδοχέων σε υποδοχείς Ρ1, οι οποίοι απαντούν
στην αδενοσίνη και συνδέονται με το σύστημα της αδενυλκυκλάσης, και σε υποδοχείς
Ρ2, οι οποίοι απαντούν στο ΑΤΡ και στην διφωσφορική αδενοσίνη. Η ομάδα των υποδοχέων
Ρ2 διαιρέθηκε ακολούθως σε διαύλους ιόντων (Ρ2Χ) και σε υποδοχείς που συνδέονται
με την πρωτεΐνη G. Αυτοί οι υποδοχείς, που ανευρίσκονται στην κορυφαία επιφάνεια
των αεραγωγών, θεωρείται ότι αποτελούν τον κύριο συντονιστή του μηχανισμού της
βλεννοκροσσωτής κάθαρσης στον πνεύμονα και γι' αυτό έτυχαν εκτεταμένης μελέτης.
Οι υποδοχείς Ρ2Υ2 συνδέονται με το UTP, το οποίο διεγείρει τη μεταφορά χλωρίου
διαμέσου ενός διαμεμβρανικού κανονιστικού μηχανισμού στα επιθηλιακά κύτταρα
in vitro.
Στη συνέχεια βρέθηκε ότι το UTP διεγείρει την έκκριση βλέννης από τα καλαθοειδή
κύτταρα, αυξάνει την αποδέσμευση επιφανειοδραστικού παράγοντα από τα τύπου ΙΙ
κυψελιδικά κύτταρα και αυξάνει τη συχνότητα της κίνησης των κροσσών στα επιθηλιακά
κύτταρα των αεραγωγών. Άρα, η ενεργοποίηση των Ρ2Υ2 υποδοχέων μπορεί να διεγείρει
τους κύριους παράγοντες του συστήματος της ΒΚΚ.
Θεωρήθηκε ότι οι Ρ2Υ2 υποδοχείς ανευρίσκονται στο αναπνευστικό επιθήλιο και
πρόσφατα επιβεβαιώθηκε με την τεχνική της in situ υβριδοποίησης η ύπαρξη ενός
μηνύματος για τους Ρ2Υ2 υποδοχείς στο αναπνευστικό επιθήλιο των πρωτευόντων
θηλαστικών. Αυτό μας δίνει μια επιπλέον ένδειξη ότι το σύστημα Ρ2Υ2 παίζει ένα
ρόλο στην ενεργοποίηση του ΒΚΚ συστήματος, ως τμήμα του μηχανισμού της φυσικής
άμυνας του οργανισμού. Μελέτες σε διάφορα in vitro συστήματα έδειξαν την ικανότητα
των αγωνιστών Ρ2Υ2 να διεγείρουν τους κύριους παράγοντες του συστήματος της
ΒΚΚ.
Ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος μελέτης της ΒΚΚ είναι η μέτρηση της ταχύτητας
της βλέννης από την τραχεία προβάτων. Αυτό το μοντέλο επιτρέπει τη μέτρηση του
ρυθμού μεταφοράς της βλέννης σε έναν μόνο μεγάλο αεραγωγό και την καλύτερη συσχέτισή
του με την ΒΚΚ ολόκληρου του πνεύμονα. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο αυτό, οι ερευνητές
ανακοίνωσαν ότι οι αγωνιστές Ρ2Υ2 είχαν μια σημαντικά μεγαλύτερη δράση από τον
φυσιολογικό ορό στην αύξηση της ταχύτητας της βλέννης της τραχείας. Άλλες μελέτες,
στις οποίες χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο του ολόκληρου πνεύμονα, επιβεβαίωσαν
τα παραπάνω. Σε αυτό το μοντέλο, μετρήθηκε η κάθαρση των σωματιδίων του 99mTc-ραδιοσεσημασμένου
οξειδίου του σιδήρου χρησιμοποιώντας σπινθηρογράφημα με γ-κάμερα στην αρχική
κατάσταση και μετά από θεραπεία με χορήγηση φυσιολογικού ορού ή αγωνιστών Ρ2Υ2.
Η κάθαρση των ραδιενεργών σωματιδίων βρέθηκε σημαντικά αυξημένη στην περίπτωση
της χορήγησης αγωνιστών Ρ2Υ2 και η μέγιστη δράση παρατηρήθηκε κατά την πρώτη
ώρα.
Κλινικές
μελέτες με αγωνιστές Ρ2Υ2
Στις αρχικές μελέτες χρησιμοποιήθηκε η ενδογενής UTP σε δόσεις μεταξύ 20 και
180 mg μέσω νεφελοποιητή, με αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση της παραγωγής βλέννης
σε καπνιστές - αυτή η δράση ήταν δοσοεξαρτώμενη. Η εκτίμηση της αύξησης της
ΒΚΚ μετά τη από τη χορήγηση UTP έγινε με νεφελοποίηση σωματιδίων 99mTc-ραδιοσεσημασμένου
οξειδίου του σιδήρου και η κάθαρσή τους μετρήθηκε με γ-κάμερα. Δόσεις UTP 20
έως 100 mg που χορηγήθηκαν με νεφελοποίηση αύξησαν σημαντικά τον ρυθμό της ΒΚΚ
σε σχέση με τη βασική κατάσταση ή μετά από χορήγηση φυσιολογικού ορού. Μια άλλη
μελέτη έδειξε ότι το UTP αυξάνει την πνευμονική κάθαρση σε ασθενείς με πρωτογενή
δυσκινησία των κροσσών. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι σε αυτούς τους ασθενείς
η κάθαρση με τον βήχα μπορεί να αυξηθεί με τη χορήγηση αγωνιστών Ρ2Υ2.
Τα παραπάνω αποτελέσματα οδήγησαν στην ανάπτυξη άλλων ενώσεων, σταθερότερων
μεταβολικά, όπως το ΙΝS365 (Inspire Pharmaceuticals ; Durham ; NC) το οποίο
επί του παρόντος εκτιμάται ως θεραπευτικός παράγοντας για τη θεραπεία της ξηροφθαλμίας
και της χρόνιας βρογχίτιδας. Το ΙΝS365 έδειξε ότι διαθέτει δράση αγωνιστή Ρ2Υ2
και μεταβολική σταθερότητα τόσο σε καλλιέργειες ανθρώπινων βρογχικών επιθηλιακών
κυττάρων, όσο και σε βλέννα από ασθενείς με κυστική ίνωση. Αρχικώς, το ΙΝS365
εκτιμήθηκε σε 75 υγιείς καπνιστές και μη καπνιστές με νεφελοποίηση. Στους μη
καπνιστές ήταν καλά ανεκτό σε δόσεις άνω των 400 mg, ενώ αντιθέτως στους καπνιστές
η ανεκτικότητα ήταν καλή σε μικρότερες δόσεις, άνω των 100 mg. Η συνηθέστερη
ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν ένας ελαφρύς έως μέτριος βήχας, με συχνή παραγωγή
βλέννης, γεγονός που συσχετίσθηκε με τον μηχανισμό δράσης τους. Η δράση της
ουσίας (αύξηση παραγωγής βλέννης) ήταν δοσοεξαρτώμενη στους καπνιστές. Δεν υπήρξαν
σοβαρές ανεπιθύμητες παρενέργειες από τη χορήγησή της.
Με τον ίδιο τρόπο, όπως και για το UTP (δηλαδή με μέτρηση της κάθαρσης των εισπνεόμενων
ραδιενεργών σωματιδίων), εκτιμήθηκε και η δράση του ΙΝS365 στην ΒΚΚ, η οποία
βρέθηκε σημαντικά αυξημένη στους καπνιστές σε σχέση με τη βασική κατάσταση ή
μετά από χορήγηση φυσιολογικού ορού. Η ανεκτικότητα του ΙΝS365 μελετήθηκε σε
ενήλικες και παιδιά με κυστική ίνωση. Δόσεις 20, 40, 80, και 100 mg χορηγήθηκαν
σε ενήλικες και δόσεις 20, 40 και 80 mg σε παιδιά στην κατάσταση ηρεμίας, χωρίς
συμπτώματα οξείας πνευμονικής λοίμωξης, και με FEV1 < 45%. Δόσεις 20 και
40 mg ήταν καλά ανεκτές σε ενήλικες και παιδιά. Επίσης παρατηρήθηκε ότι η αύξηση
της παραγωγής βλέννης ήταν δοσοεξαρτώμενη στους ενήλικες, όπως επίσης δοσοεξαρτώμενη
ήταν και η αύξηση του βήχα. Κάποιες φορές η αύξηση της παραγωγής βλέννης και
η πρόκληση βήχα συνοδεύονταν από μια παροδική μείωση της FEV1.
Προκλήσεις
για την ανάπτυξη αγωνιστών Ρ2Υ2
Όπως αναφέρθηκε στον πρόλογο, για την ανάπτυξη βλεννολυτικών φαρμάκων για τη
χρόνια βρογχίτιδα έγιναν κάποιες φιλόδοξες προσπάθειες χωρίς επιτυχία. Ίσως
λόγω της έλλειψης μη επεμβατικών αντικειμενικών μεθόδων για την εκτίμηση της
ποσότητας και την κατανομή των εκκρίσεων στους ανθρώπινους αεραγωγούς, μεθόδους
που διαθέτουμε σήμερα. Έμμεσες μετρήσεις, όπως ο όγκος της βλέννης, η πνευμονική
λειτουργία, και η ΒΚΚ, χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες. Αυτές όμως οι έμμεσες μετρήσεις
έχουν κάποια όρια, όπως για παράδειγμα ότι η αύξηση της παραγωγής βλέννης μετά
από χορήγηση της θεραπείας δεν σημαίνει ότι υπάρχει και ανάλογη μείωση στον
ρυθμό της παραγωγής βλέννης στους αεραγωγούς. Επιπλέον, η πνευμονική λειτουργία
μπορεί να επηρεαστεί από πολλούς παράγοντες όπως η αυξημένη παραγωγή βλέννης.
Πολυάριθμοι παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν την ανταπόκριση των ασθενών στη
θεραπεία. Η δράση των βλεννολυτικών φαρμάκων είναι επιθυμητή και ωφέλιμη, αλλά
μπορεί να συνοδεύεται από παροδικούς παροξυσμούς βήχα και παροδική δύσπνοια,
ιδιαιτέρως σε υψηλές δοσολογίες, συμβάματα που συσχετίζονται άμεσα με τη φαρμακολογική
τους δράση. Έτσι παραμένει η πρόκληση να βρεθεί η κατάλληλη δόση με την καλύτερη
για τον ασθενή ανεκτικότητα.
Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, η παραγωγή βλέννης αυξάνεται με την αύξηση της δόσης
των αγωνιστών Ρ2Υ2, όμως οξεία και υπερβολική αύξηση της παραγωγής βλέννης είναι
ανεπιθύμητη σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπερτροφία των υποβλεννογόνιων αδένων
και βύσματα βλέννης. Έτσι πρέπει να δοθεί η απαραίτητη προσοχή στην εκτίμηση
της δόσης που έχει ωφέλιμη δράση στην ΒΚΚ, χωρίς σημαντικές παρενέργειες στην
πνευμονική λειτουργία. Επίσης, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην επιλογή
των κατάλληλων αντικειμενικών κριτηρίων αξιολόγησης αυτών των φαρμάκων. Αυτή
η κατηγορία φαρμάκων μπορεί να έχει αρνητική δράση στην πνευμονική λειτουργία
βραχυπρόθεσμα, και έτσι η μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας αμέσως μετά τη
χορήγησή τους δεν αποτελεί το κατάλληλο κριτήριο για την εκτίμησή τους. Μια
αξιόπιστη εκτίμηση της αποτελεσματικότητάς τους μπορεί να γίνει με ένα ημερολόγιο,
στο οποίο καταγράφονται σημαντικές αλλαγές στα συμπτώματα ή/και στην ποιότητα
ζωής των ασθενών. Σε μακροπρόθεσμες μελέτες, η μείωση της συχνότητας ή της βαρύτητας
των κλινικών παροξύνσεων μπορεί να αποδειχτεί σαν ένα άλλο μετρήσιμο και αναμφισβήτητο
κλινικά σημαντικό κριτήριο.
Συμπεράσματα
Συμπερασματικά, οι αγωνιστές Ρ2Υ2 είναι μια νέα κατηγορία ενώσεων που αναπτύχθηκε
για τη θεραπεία ασθενειών με δυσλειτουργία της ΒΚΚ, όπως η χρόνια βρογχίτιδα
και η κυστική ίνωση. Οι πρώτες έρευνες έδειξαν ότι η δοσοεξαρτώμενη αύξηση της
ΒΚΚ και της παραγωγής βλέννης επιτυγχάνονται με τη χορήγηση του ΙΝS365 ή του
UTP. Παρά την αύξηση της ΒΚΚ που προκαλεί βελτίωση των συμπτωμάτων και πιθανώς
μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων μακροπρόθεσμα, η βραχυπρόθεσμη φαρμακολογική
δράση του φαρμάκου επάγει τον βήχα και την παραγωγή βλέννης, τα οποία σε μερικούς
ασθενείς συνοδεύονται από την εμφάνιση παροδικής δύσπνοιας. Τα παραπάνω δείχνουν
την ανάγκη ύπαρξης μιας ισορροπίας ανάμεσα στην ανοχή του ασθενούς και στην
ωφέλιμη δράση επί της αύξησης της ΒΚΚ.
