Aξιολόγηση
της αποτελεσματικότητας
των βρογχοδιασταλτικών σε ασθενείς με
συμπτωματική XAΠ
Ένα κείμενο "κλειδί"
για την κατανόηση της σύγχρονης διαγνωστικής
και θεραπευτικής προσέγγισης της XAΠ
Dennis E. O'Donnell
CHEST 2000; 117:42S-47S
AΠOΔOΣH: Γρ. ΣTPATAKOΣ
Σε ασθενείς με συμπτωματική χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (XAΠ), οι επιθυμητοί
θεραπευτικοί στόχοι περιλαμβάνουν τη βελτίωση της μηχανικής του αερισμού, τη
μείωση της δύσπνοιας, την αύξηση της δυνατότητας για δραστηριότητες και τελικά
τη βελτίωση του επιπέδου ζωής. Mελέτες που σχεδιάζονται για να αξιολογήσουν
την αποτελεσματικότητα παρεμβάσεων όπως η θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά, όλο
και περισσότερο αναφέρονται στις σημαντικές αυτές κλινικές παραμέτρους.
Bέβαια, παραδοσιακά η πρωταρχική παράμετρος που αξιολογείται είναι η FEV1. H
διαπίστωση ότι σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων, της δυνατότητας για άσκηση
και της ποιότητας ζωής μπορούν να συμβούν χωρίς σημαντικές μεταβολές της FEV1,
έχει ωθήσει τους ερευνητές σε πιο αξιόπιστες μεθόδους εκτίμησης της πορείας
της νόσου.
Διαταραχές της μηχανικής
των πνευμόνων στη XAΠ
Στη XAΠ, η πλέον εμφανής παθοφυσιολογική διαταραχή είναι ο περιορισμός της εκπνευστικής
ροής, του οποίου η κυριότερη συνέπεια είναι η παγίδευση αέρα και η υπερδιάταση
των πνευμόνων1 (εικόνα 1). Aν και η αναπνοή σε υψηλούς πνευμονικούς όγκους βελτιστοποιεί
την εκπνευστική ροή, έχει σοβαρές αρνητικές συνέπειες στη μηχανική και τη νευροαισθητήρια
λειτουργία των πνευμόνων. Tα καταστροφικά αποτελέσματα της υπερδιάτασης στην
ηρεμία πολλαπλασιάζονται κατά την άσκηση, όπου οι αυξημένες ανάγκες για αερισμό
(και ο μειωμένος διαθέσιμος εκπνευστικός χρόνος) οδηγούν σε περαιτέρω παγίδευση
αέρα, δυναμική υπερδιάταση (Δ') και ακόμα μεγαλύτερο περιορισμό της ροής. Έτσι,
η εισπνευστική χωρητικότητα (IC) που έμμεσα αντανακλά τον τελοεκπνευστικό πνευμονικό
όγκο και η οποία είναι ήδη μειωμένη στην ηρεμία σε ασθενείς με XAΠ, προοδευτικά
μειώνεται περισσότερο κατά την άσκηση[2-4] (εικόνα 1). H αδυναμία των πνευμόνων
να ανταποκριθούν στις αυξημένες απαιτήσεις της άσκησης αυξάνοντας τον αναπνεόμενο
όγκο (VT), αναγκάζει το σύστημα να καταφύγει στην αύξηση της αναπνευστικής συχνότητας
προκειμένου να αυξήσει τον αερισμό. H επακολουθούσα ταχύπνοια, ωστόσο, επιδεινώνει
περαιτέρω τη Δ' και το φαύλο κύκλο. Kαθώς η IC μειώνεται κατά την άσκηση, ο
VT και ο τελοεκπνευστικός πνευμονικός όγκος έρχονται πλησιέστερα στην ολική
πνευμονική χωρητικότητα (TLC) και στο άπω (μη γραμμικό) άκρο της καμπύλης που
παριστά τη σχέση πίεσης/όγκου του αναπνευστικού συστήματος, όπου το ελαστικό
φορτίο είναι ιδιαίτερα αυξημένο. Όσο περισσότερο ο τελοεκπνευστικός πνευμονικός
όγκος πλησιάζει την παθητική FRC, τόσο μεγαλύτερο είναι το φορτίο στους εισπνευστικούς
μυς και βεβαίως τόσο χειρότερα είναι τα πράγματα κατά τη διάρκεια της άσκησης.
Aκόμα η Δ' μειώνει τη δυνατότητα των εισπνευστικών μυών για παραγωγή έργου και
οδηγεί σε λειτουργική μυϊκή αδυναμία και σε διαταραχή των προτύπων επιστράτευσης
των αναπνευστικών μυών.
Tο καθαρό μηχανικό αποτέλεσμα όλων των παραπάνω είναι η εκσεσημασμένη δυσαναλογία
ανάμεσα στην εισπνευστική προσπάθεια (που προσεγγίζει το μέγιστο) και στην αντικειμενική
ανταπόκριση του αναπνευστικού συστήματος (η οποία μειώνεται δραματικά)[5]. Kατά
την άσκηση, όπου οι ανάγκες αερισμού είναι αυξημένες (λόγω αυξημένου φυσιολογικού
νεκρού χώρου, μεταβολικής οξέωσης ή υποξαιμίας), το σύστημα υφίσταται επιδείνωση
του περιορισμού εκπνευστικής ροής, με αντίστοιχη πρόωρη ανάπτυξη ανεπάρκειας
του αερισμού και εμφάνιση δύσπνοιας σε σχετικά χαμηλό παραγόμενο έργο5 (εικόνα
1).
Yπερδιάταση
του πνεύμονα και δύσπνοια
H ένταση της δύσπνοιας προσπάθειας στη XAΠ έχει βρεθεί να συσχετίζεται με το
βαθμό της οξείας δυναμικής υπερδιάτασης κατά την άσκηση, καθώς και με την αύξηση
του λόγου της αναπνευστικής προσπάθειας (Pes / maximal inspiratory pressure)
προς την παραγόμενη μετατόπιση όγκου (VT/% predicted VC). H δυσαναλογία αυτή
είναι αποτέλεσμα της δυναμικής υπερδιάτασης και αντανακλά το νευρομηχανικό διαχωρισμό
της αναπνευστικής αντλίας. Eννοείται ότι οι παρεμβάσεις που μειώνουν την υπερδιάταση
βελτιώνουν το νευρομηχανικό συντονισμό και ανακουφίζουν το αίσθημα δύσπνοιας,
βελτιώνοντας, ταυτόχρονα την αντοχή στην άσκηση.
Mελέτες6 έχουν δείξει ισχυρή στατιστική συσχέτιση της αύξησης της αντοχής στην
άσκηση και πληθυσμογραφικά μειωμένων όγκων, με τη θεραπεία με θεοφυλλίνη, σαλβουταμόλη[7]
και ιπρατρόπιο[8]. Σε όλες τις περιπτώσεις, η βελτίωση των συμπτωμάτων οφειλόταν
στη μείωση της δυναμικής υπερδιάτασης και στη βελτίωση του νευρομηχανικού συντονισμού.
Σε μία πρόσφατη μελέτη, η ανακούφιση της δύσπνοιας συσχετιζόταν καλύτερα με
τη μείωση του τελοεκπνευστικού όγκου (δηλαδή αύξηση της IC) σε υπομέγιστο επίπεδο
άσκησης. Tέλος, πρόσφατες αναφορές μετά από εγχείρηση μείωσης του πνευμονικού
όγκου (LVR surgery)[9-11] δείχνουν παρόμοια αποτελέσματα, με μείωση του τελοεκπνευστικού
όγκου του πνεύμονα, αυξημένη IC και ενισχυμένο νευρομηχανικό συντονισμό του
διαφράγματος.
Aπό τα παραπάνω προκύπτει ότι, στη συστηματική παρακολούθηση ασθενών με XAΠ,
καθώς και της επίδρασης των βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων, θα έπρεπε ιδανικά να
περιλαμβάνονται μετρήσεις της δυναμικής υπερδιάτασης (π.χ. IC σε σταθερό μηχανικό
έργο), του χρόνου αντοχής (π.χ. στο 75% του μέγιστου υπολογιζόμενου έργου),
καθώς και του βαθμού δύσπνοιας (με τις κλίμακες Borg ή VAS). Όλες αυτές οι μετρήσεις
έχει φανεί να είναι τόσο αξιόπιστες όσο και αναπαραγώγιμες. Bέβαια, στην καθημερινή
κλινική πράξη μπορεί να μην είναι πάντα εύκολο να πραγματοποιηθούν και γι'αυτό
τίθεται το ερώτημα αν η απλή σπιρομέτρηση και η μέτρηση των όγκων ηρεμίας είναι
σε θέση να μας δώσουν αξιόλογη πληροφορία και να καταγράψουν την ανταπόκριση
του ασθενούς στη θεραπεία.
Eικόνα 1. Σύγκριση
της καμπύλης ροής/όγκου σε κανονική και μέγιστη εκπνοή σε υγιείς και ασθενείς
με XAΠ,
σε ηρεμία και σε σταθερό επίπεδο άσκησης (30% του μέγιστου προβλεπόμενου έργου).
O ρόλος της σπιρομέτρησης στη θεραπευτική αξιολόγηση.
Tα κριτήρια ανταπόκρισης στα βρογχοδιασταλτικά φάρμακα παραδοσιακά χρησιμοποιούν
τις αλλαγές στην FEV1 και τα ελάχιστα αποδεκτά όρια που έχουν θέσει οι επιστημονικές
εταιρείες (12% ή 200ml για την ATS και 10% για την ERS)12-13 σχετίζονται με
την πιθανότητα οι αλλαγές αυτές να αντικατοπτρίζουν πραγματικές μεταβολές της
απόφραξης των αεραγωγών, παρά μια διακύμανση της μεθόδου. Πράγματι, η FEV1 είναι
εύκολη, αξιόπιστη και αναπαραγώγιμη μέθοδος και χωρίς αμφιβολία χρήσιμη, αλλά
δεν συσχετίζεται επαρκώς ούτε με την αντοχή στην κόπωση, ούτε με το βαθμό δύσπνοιας,
ενώ δεν καταδεικνύει ούτε τη βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από βρογχοδιαστολή,
τουλάχιστον σε ασθενείς με XAΠ[14-20]. Aκόμα, η FEV1 δεν μας δίνει πληροφορίες
για το βαθμό περιορισμού της εκπνευστικής ροής, τη μορφή της καμπύλης μέγιστης
εκπνευστικής ροής και το βαθμό αλληλεπικάλυψής της με τον VT, ή το βαθμό υπερδιάτασης
κατά την ηρεμία. Όλες αυτές οι παράμετροι όμως σχετίζονται τόσο με τη δύσπνοια
όσο και με την ικανότητα για άσκηση στη XAΠ και καθεμιά από αυτές μπορεί να
ποικίλει ευρύτατα, αναφορικά με μία δεδομένη τιμή της FEV1[16].
H σπιρομετρική ανταπόκριση ασθενών με XAΠ στην εισπνοή βρογχοδιασταλτικών ποικίλει
σημαντικά. Oρισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν μεταβολή τόσο στην FEV1 όσο και στην
FVC, ενώ άλλοι εμφανίζουν μεταβολή μόνο της FEV1 (ροή) ή μόνο της FVC (όγκου),
ενώ λιγότεροι δεν δείχνουν μεταβολή σε καμία από τις δύο παραμέτρους[20]. Σε
πολλούς ασθενείς, η βελτίωση της FEV1 μετά από βρογχοδιαστολή απλά αντανακλά
την επιστράτευση πνευμονικού όγκου (ο λόγος FEV1/FVC παραμένει αμετάβλητος[20,22]).
Όπως και για την FEV1, οι αλλαγές στην FVC δεν αντανακλούν απαραίτητα μεταβολές
στην ικανότητα για άσκηση ή μείωση της δυσπνοίας, ειδικά αν ο χρόνος εκπνοής
δεν είναι συγκεκριμένος. Πιθανόν, η SVC ή η VC συγκεκριμένου εκπνευστικού χρόνου
να είναι πιο αντιπροσωπευτικές[22]. Aκόμα δεν είναι γνωστό αν οι πληθυσμογραφικά
μετρούμενοι στατικοί όγκοι, ή η μέτρηση της παγίδευσης αέρα με την κλειστή μέθοδο
του ηλίου (body box), σχετίζονται με την κλινική βελτίωση περισσότερο απΥ ό,τι
οι σπιρομετρικές τιμές.
H μετρούμενη εισπνευστική χωρητικότητα (IC) με σπιρομέτρηση και οι εξ'αυτής
υπολογιζόμενες παράμετροι (VT/IC και IRV) παρέχουν έμμεση ένδειξη της υπερδιάτασης
στην ηρεμία και του βαθμού εκτροπής της μηχανικής του πνεύμονα και μπορούν να
προσφέρουν σημαντική πληροφορία σε ό,τι αφορά τη θεραπευτική αξιολόγηση των
ασθενών20. Oι μετρήσεις αυτές, τόσο στην ηρεμία όσο και υπό άσκηση, έχει φανεί
πρόσφατα να είναι τόσο αναπαραγώγιμες όσο και αντιπροσωπευτικές. Σε μία πρόσφατη
μελέτη[20] η IC φάνηκε να είναι η μόνη σπιρομετρική τιμή που συσχετιζόταν με
βελτίωση της ικανότητας για άσκηση και της δύσπνοιας σε ασθενείς με XAΠ, μετά
από την εισπνοή μεγάλων δόσεων αντιχολινεργικών. H IC στην ηρεμία και όχι η
VC αντιπροσωπεύει καλύτερα το πραγματικό λειτουργικό όριο της αύξησης του αναπνεόμενου
όγκου κατά την άσκηση. Στη μελέτη αυτή, μια αύξηση της IC κατά 14% αντιστοιχούσε
σε μια κατά 32% βελτίωση της αντοχής στην άσκηση[20].
Kαταλήγοντας, είναι σήμερα πλέον φανερό πως η αποκλειστική αξιολόγηση της FEV1
για την εκτίμηση της κλινικής ανταπόκρισης ασθενών με XAΠ στη θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά
όχι μόνο είναι ανεπαρκής, αλλά μπορεί να συσκοτίσει και να παρερμηνεύσει την
πραγματική κλινική εικόνα. H σπιρομετρικώς μετρούμενη εισπνευστική χωρητικότητα
(IC), η οποία είναι μια απλή και αναπαραγώγιμη μέτρηση, αποτελεί τον κατάλληλο
υποψήφιο για την άμεση εκτίμηση της πνευμονικής υπερδιάτασης στην ηρεμία. Σε
πολλές εργασίες, η μέτρηση αυτή έχει φανεί να συσχετίζεται τόσο με την αύξηση
της αντοχής στην κόπωση, όσο και με τη μείωση του βαθμού δύσπνοιας. Aσφαλώς,
πολλές μελέτες απαιτούνται ακόμη για την επιβεβαίωση, την ποσοτικοποίηση και
την πλήρη διερεύνηση αυτών των παρατηρήσεων. Eκείνο όμως που είναι βέβαιο είναι
ότι, αν θέλουμε να εκτιμήσουμε το βαθμό βελτίωσης που προσφέρουν τα βρογχοδιασταλτικά
φάρμακα σε ασθενείς με XAΠ, είμαστε υποχρεωμένοι να ανατρέξουμε σε μετρήσεις
της δυναμικής πνευμονικής υπερδιάτασης, της έντασης των συμπτωμάτων, της αντοχής
στην άσκηση και της ποιότητας ζωής. H μελλοντική ανάπτυξη ενός σύνθετου δείκτη
βαρύτητας της νόσου, που θα περιλαμβάνει όλες αυτές τις παραμέτρους, μπορεί
να αυξήσει τη δυνατότητά μας να αξιολογούμε σωστότερα την ανταπόκριση των ασθενών
μας στα βρογχοδιασταλτικά, αλλά και σε συνδυασμούς άλλων θεραπευτικών παρεμβάσεων.
Bιβλιογραφία
1. Pride NB, Macklem PT. Lung mechanics in disease. In: Macklem PT, Mead J,
eds. Handbook of physiology. Section 3, Vol. III, Part 2. The respiratory system:
mechanics of breathing. Bethesda, MD: American Physiological Society 1986; 659-692.
2. Potter WA, Olafson S, Hyatt RE. Ventilatory mechanics and expiratory flow
limitation during exercise in patients with obstructive lung disease. J Clin
Invest 1971; 50:910-919.
3. Dodd DS, Brancatisono T, Engel LA. Chest wall mechanics during exercise in
patients with severe chronic airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1984; 129:33-38.
4. OΥDonnell DE, Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic
airflow limitation: the role of lung hyperinflation. Am Rev Respir Dis 1993;
148:1351-1357.
5. OΥDonnell De, Bertley JC, Chau LKL, et al. Qualitative aspects of exertional
breathlessness in chronic airflow limitation: pathophysiological mechanisms.
Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:109-115.
6. Chrystyn H, Mulley BA, Peake MD. Dose response relation to oral theophylline
in severe chronic obstructive airways disease. Br Med J 1988; 297:1506-1510.
7. Belman MJ, Botnick WC, Shin JW. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation
during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 1996; 153:967-975.
8. OΥDonnell DE, Lam M, Webb KA. Measurement of symptoms, lung hyperinflation
and endurance during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 1998; 158:1557-1565.
9. Martinez FJ, de Oca MM, Whyte RI, et al. Lung-volume reduction improves dyspnea,
dynamic hyperinflation and respiratory muscle function. Am J Respir Crit Care
Med 1997; 155:1984-1990.
10. Laghi F, Jurban A, Topeli A, et al. Effect of lung volume reduction surgery
on neuromechanical coupling of the diaphragm. Am J Respir Crit Care Med 1998;
157:475-483.
11. OΥDonnell DE, Webb KA, Bertley JC, et al. Mechanisms of relief of exertional
breathlessness following unilateral bullectomy and lung volume reduction surgery
in emphysema. Chest 1996; 110:18-27.
12. American Thoracic Society. Lung function testing: selection of reference
values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144:1202-1218.
13. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. Optimal assessment and management
of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society
Task Force. Eur Respir J 1995; 8:1398-1420.
14. Wolkove N, Dajczman E, Colacone A, et al. The relationship between pulmonary
function and dyspnea in obstructive lung disease. Chest 1989; 96:1247-1251.
15. Hay JG, Stone P, Carter J, et al. Bronchodilator reversibility, exercise
performance and breathlessness in stable chronic obstructive pulmonary disease.
Eur Respir J 1992; 5:659-664.
16. Bauerle O, Chrusch CA, Younes M. Mechanisms by which COPD affects exercise
tolerance. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:57-68.
17. Carlson DJ, Ries AL, Kaplan RM. Predictors of maximum exercise tolerance
in patients with COPD. Chest 1991; 100:307-311.
18. Tobin MJ, Hughes JA, Hutchison DCG. Effects of ipratropium bromide and fenoterol
aerosols on exercise tolerance. Eur J Respir Dis 1984; 65:441-446.
19. Leitch AG, Hopkin JM, Ellis DA, et al. The effect of aerosol ipratropium
bromide and salbutamol on exercise tolerance in chronic bronchitis. Thorax 1978;
33:711-713.
20. OΥDonnell DE, Lam M, Webb KA. Spirometric correlates of improvement in exercise
performance after anticholinergic therapy in COPD. Am J Respir Crit Care Med
1999; 160:542-549.
21. Ikeda A, Nishimura K, Koyama H, et al. Dose response study of ipratropium
bromide aerosol on maximal exercise performance in stable patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Thorax 1996; 51:48-53.
22. Bellamy D, Hutchison DCS. The effects of salbutamol aerosol on lung function
in patients with pulmonary emphysema. Br J Dis Chest 1981; 75:190-196.
23. Pellegrino R, Brusasco V. Lung hyperinflation and flow limitation in chronic
airway obstruction. Eur Respir J 1997; 10:543-549.
24. Tantucci C Duguet A, Similowski T, et al. Effect of salbutamol on dynamic
hyperinflation in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir
J 1998; 12:799-804.
