O ρόλος των αποκλειστών των
μουσκαρινικών υποδοχέων της
ακετυλοχολίνης στη θεραπεία της
αποφρακτικής πνευμονοπάθειας

ΓΡ. ΣΤΡΑΤΑΚOΣ, MD
Πνευμονολόγος, Επιμελητής Β', Νοσοκομείο «O Ευαγγελισμός»


<<< Προηγούμενη σελίδα

 


Το ενδιαφέρον των θεραπευτών για τα αντιχολινεργικά φάρμακα και την εισπνοο-θεραπεία στην αντιμετώπιση των αποφρακτικών παθήσεων του αναπνευστικού, είναι συνεχές τα τελευταία 4.000 χρόνια[1].
Αποξηραμένα φύλλα του φυτού Atropa Belladona, που παρουσιάζει ιδιότητες ανάλογες της ατροπίνης, καπνίζονταν από ασθενείς και θεράπευαν το άσθμα και το σπαστικό βήχα στην Ινδία, ήδη από τη 2η χιλιετία προ Χριστού. Για τις ίδιες ενδείξεις, καθώς και για τη λύση των σπασμών, παραισθησιογόνα αλκαλοειδή εκχυλίσματα Datura metel και Stramonium, χρησιμοποιήθηκαν από την πρώιμη αρχαιότητα στην Κίνα, σε εισπνοές μέσω νεφελοποιητών. Ο Έλληνας Διοσκουρίδης, πατέρας της φαρμακοποιίας, από τον 1o αιώνα μ.Χ. συνιστούσε το κάπνισμα φαρμακευτικών φύλλων καπνού ατροπινούχων βοτάνων, για τη θεραπεία του άσθματος. Από το 1803, όπου ο καπνός από Datura ferox και Stramonium εισήχθη στη Μεγάλη Βρετανία από τις ανατολικές της αποικίες, οι καπνοί μέσω νεφελοποιητών και τα περίφημα «τσιγάρα του άσθματος» ή «τσιγάρα στραμωνίου», φτιαγμένα από ξηρά φύλλα και άνθη του φυτού, δεν έπαψαν να χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του άσθματος, παρά μονάχα πριν από 10 χρόνια, όταν απαγορεύτηκαν για τις επικίνδυνες ψυχοτρόπες ανεπιθύμητες ενέργειές τους[2,3].
Οι εμπειρικές παρατηρήσεις των αρχαίων ιατρών, δεν στερούνταν ολότελα νοήματος.
Το αυτόνομο νευρικό σύστημα έχει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της φυσιολογικής λειτουργίας των αεραγωγών, αλλά και στη συμπτωματολογία της αποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Βέβαια, σήμερα γνωρίζουμε ότι, ο νευρογενής έλεγχος της λειτουργίας των αεραγωγών είναι πολύ πιο σύνθετος απΥ ό,τι αρχικά πιστευόταν.
Έχουν αναγνωριστεί τρεις τύποι νεύρων των αεραγωγών (πίνακας 1).

Όλο και περισσότερο γίνεται αντιληπτό ότι ένας μεταβιβαστής μπορεί να δρα σε διαφορετικούς τύπους υποδοχέων, προκαλώντας διαφορετική κυτταρική απόκριση.
Ο νευρογενής έλεγχος των αεραγωγών διακρίνεται στην εικόνα 1.
- Φυγόκεντρες χολινεργικές ίνες από το μικτό πυρήνα του εγκεφαλικού στελέχους, ταξιδεύουν μέσα από το πνευμονογαστρικό νεύρο ως τις συνάψεις τους στα παρασυμπαθητικά γάγγλια, εντός των αεραγωγών.
- Το πνευμονογαστρικό επίσης, μεταφέρει αισθητικές ίνες προς το ΚΝΣ, μετά από σύναψη των νευρικών κυττάρων στο οζώδες γάγγλιο. Οι ίνες αυτές, που έχουν είτε υποδοχείς διάτασης, είτε αισθητήριους επιφανειακούς υποδοχείς, ερεθίζονται από μία σειρά μεταβιβαστών της φλεγμονής[4]. Ο χρόνιος ερεθισμός τους οδηγεί σε υπεραισθησία και πιθανόν ενέχεται τόσο στη συμπτωματολογία, όσο και στην παθοφυσιολογία του άσθματος και της ΧΑΠ.
- Τα συμπαθητικά νεύρα των αεραγωγών εκκινούν από τα γάγγλια των ανώτερων θωρακικών ριζών (Θ1-Θ7) και καταλήγουν στο τοίχωμα των αεραγωγών. Μερικές κεντρομόλες ίνες, των οποίων τα σώματα των νευρικών κυττάρων βρίσκονται στα γάγγλια των ανώτερων θωρακικών ριζών, εισέρχονται στο νωτιαίο μυελό.


Εικόνα 1. Ο νευρογενής έλεγχος των αεραγωγών (από barnes PJ, respiratory Pharmacology, in Murray-Nadel Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed. Saunders co.).

Xολινεργικά Νεύρα
Τα χολινεργικά νεύρα είναι ο κατΥ εξοχήν νευρικός βρογχοσυσπαστικός μηχανισμός των αεραγωγών στον άνθρωπο και είναι ο κύριος ρυθμιστής της διαμέτρου των αεραγωγών. Από τα παρασυμπαθητικά γάγγλια των αεραγωγών, οι μετασυναπτικές χολινεργικές νευρικές ίνες καταλήγουν στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων και στους υποβλεννογόνιους αδένες.
Σε πειράματα σε ζώα έχει δειχθεί ότι, ηλεκτρική διέγερση του πνευμονογαστρικού οδηγεί σε έκλυση Ακετυλοχολίνης (ΑCh) στις τελικές απολήξεις των νεύρων και σε ενεργοποίηση των μουσκαρινικών υποδοχέων των λείων μυϊκών ινών και των υποβλεννογονίων αδένων.
Προηγούμενη χορήγηση ενός ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων, όπως η ατροπίνη, αποτρέπει τη βρογχοσύσπαση και την έκκριση βλέννης.
Διαταραχές σε αυτόν το νευρογενή έλεγχο των αεραγωγών, συμμετέχουν στη στένωση των βρόγχων σε νοσήματα όπως το άσθμα και η χρόνια βρογχίτιδα, ενώ φαίνεται ότι παίζουν ρόλο ακόμα και στην εκδήλωση της φλεγμονής των αεραγωγών στα νοσήματα αυτά.
Υπάρχει πράγματι στενή συσχέτιση μεταξύ φλεγμονής και νευρικών ερεθισμάτων στους αεραγωγούς. Κυτταροκίνες και άλλοι μεταβιβαστές της φλεγμονής επηρεάζουν την έκλυση νευρομεταβιβαστών, μέσω του ερεθισμού των αισθητηρίων ινών και ενεργοποιούν αντανακλαστικά. Αντίστοιχα, νευρικοί μηχανισμοί μπορούν είτε να αυξήσουν είτε να περιορίσουν τη φλεγμονώδη απάντηση [5].

Ο χολινεργικός τόνος
Τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζώα υπάρχει ένας βαθμός βρογχοκινητικού τόνου στις λείες μυϊκές ίνες, ο οποίος προκαλείται από τη χολινεργική δραστηριότητα. Η χορήγηση ατροπίνης προκαλεί βρογχοδιαστολή (εικόνα 2), ενώ η εισπνοή εδροφωνίου, που είναι αναστολέας της ακετυλο-χολινεστεράσης, προκαλεί ξανά βρογχοσύσπαση.
Σε ασθενείς με σταθερή απόφραξη των αεραγωγών όπως είναι οι ασθενείς με ΧΑΠ, το φαινόμενο αυτό μεγεθύνεται για αμιγώς γεωμετρικούς λόγους και έτσι η ατροπίνη παράγει ποσοστιαία πολύ μεγαλύτερη βρογχοδιαστολή σε αυτούς τους ασθενείς απΥ ότι παράγει σε φυσιολογικούς εθελοντές (εικόνα 2).
Επιπλέον, είναι πιθανό ότι ο χολινεργικός τόνος των βρόγχων είναι και το μόνο αναστρέψιμο στοιχείο της σημαντικής βρογχικής στένωσης αυτών των ασθενών. Αυτό εξηγεί ίσως το γιατί τα αντιχολινεργικά φάρμακα είναι τα πιο αποτελεσματικά βρογχοδιασταλτικά στη ΧΑΠ, ενώ είναι πολύ λιγότερο δραστικά στο άσθμα.
Από την άλλη μεριά γνωρίζουμε ότι στο οξύ σοβαρό άσθμα, τα αντιχολινεργικά παρουσιάζουν σημαντική δραστικότητα, γεγονός που πιθανόν ερμηνεύεται από την παρουσία χολινεργικών μηχανισμών της ασθματικής κρίσης [4].


Εικόνα 2. Ο χολινεργικός τόνος

Μουσκαρινικοί υποδοχείς
Αν και έχουν κλωνοποιηθεί γονιδιακά 5 διαφορετικοί τύποι μουσκαρινικών υποδοχέων, μόνο τρεις είναι σαφώς παρόντες στον ανθρώπινο πνεύμονα και έχει πιστοποιηθεί η δράση τους [7].
- Οι Μ1 υποδοχείς, που έχουν υψηλή χημική συγγένεια με την πιρενζιπίνη, ανευρίσκονται κυρίως στο ΚΝΣ, τις τελικές απολήξεις των νεύρων και τα γάγγλια του παρασυμπαθητικού, ευνοώντας τη νευροδιαβίβαση και ενισχύοντας το σήμα της Ach. Ταυτόχρονα, και χωρίς να έχει αποσαφηνιστεί ο ρόλος τους, ανιχνεύονται και κατά μήκος των κυψελιδικών τοιχωμάτων. Η πιρενζιπίνη χορηγούμενη μέσω εισπνοών, είναι σε θέση να μπλοκάρει τα βρογχοσυσπαστικά χολινεργικά αντανακλαστικά, ενώ η ίδια δόση δεν είναι σε θέση να αναστείλει τη βρογχοσύσπαση που προκαλεί ο χολινεργικός αγωνιστής μεταχολίνη, επειδή η δράση του λαμβάνει χώρα περιφερικότερα των Μ1 υποδοχέων, στα παρασυμπαθητικά γάγγλια. Κλασσικά, η γαγγλιονική μεταβίβαση γίνεται μέσω των νικοτινικών υποδοχέων (οι οποίοι μπλοκάρονται από το εξαμεθώνιο). Είναι πιθανόν ότι οι ενεργοποιημένοι Μ1 υποδοχείς υποβοηθούν ή ενισχύουν τους νικοτινικούς υποδοχείς, ρυθμίζοντας έτσι θετικά το βαθμό της γαγγλιονικής μεταβίβασης (εικόνα 3). Η ενεργοποίησή τους οδηγεί στον αποκλεισμό των καναλιών Κ+ και στη συνακόλουθη βραδεία αποπόλωση του γαγγλιονικού κυττάρου8. Πιθανότατα, ενέχονται στη χρόνια ρύθμιση του χολινεργικού τόνου, ενώ οι νικοτινικοί υποδοχείς είναι υπεύθυνοι για τις ταχείες απαντήσεις, όπως αυτές που συμβαίνουν κατά την ενεργοποίηση των αντανακλαστικών.
Συνεπώς, οι εκλεκτικοί αποκλειστές των Μ1 υποδοχέων όπως η πιρενζιπίνη, θα μπορούσαν να είναι χρήσιμοι στη θεραπευτική του άσθματος και της ΧΑΠ, καθώς μειώνουν το χολινεργικό τόνο. Ας μην ξεχνάμε ότι, ο αυξημένος χολινεργικός τόνος μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στις νυχτερινές εξάρσεις του άσθματος και η πιρενζιπίνη (ενδοφλέβια χορήγηση), θα μπορούσε να μειώσει τα επεισόδια νυκτερινού συριγμού. Προς το παρόν, ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υπόσχονται σημαντικά αποτελέσματα στον τομέα αυτόν.
- Οι Μ2 υποδοχείς, με εκλεκτική συγγένεια με τη μεθοκτραμίνη, επιπολάζουν στο μυοκάρδιο και σε ορισμένους νευρώνες. Είναι πιθανόν να παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της χολινεργικής νευρομεταβίβασης. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι βρίσκονται σε προσυναπτικές μεταγαγγλιονικές χολινεργικές ίνες των αεραγωγών και αναστέλλουν την έκλυση Ach. Σε μη ασθματικούς, στους οποίους χορηγείται εισπνεόμενη πιλοκαρπίνη (η οποία διεγείρει ειδικά τους προσυναπτικούς υποδοχείς), αναστέλλεται το χολινεργικό βρογχοσυσπαστικό αντανακλαστικό που παράγεται από την εισπνοή SO2. Αυτό σημαίνει ότι, αυτοί οι «ανασταλτικοί» υποδοχείς όντως λειτουργούν in vivο και είναι σε θέση να μειώνουν τη χολινεργική βρογχοσύσπαση και έτσι λειτουργούν ως ένα είδος «αυτορρυθμιστικού μηχανισμού»9. Είναι ενδιαφέρον ότι, η χορήγηση πιλοκαρπίνης δεν αναστέλλει το αντανακλαστικό του διοξειδίου του θείου σε ασθματικούς ασθενείς και αυτή η παρατήρηση εγείρει την υπόθεση ότι, το άσθμα συνδέεται με «ελαττωματική» λειτουργία ή ελλιπή παρουσία των Μ2 υποδοχέων.
Ένας τέτοιος ελαττωματικός μηχανισμός αυτορρύθμισης σε ασθενείς με άσθμα, θα οδηγούσε σε πολύ αυξημένα χολινεργικά αντανακλαστικά, αφού η ανάδρομη ανατροφοδότηση για την ΑCh θα είχε χαθεί. Ακόμα, αυτό θα ερμήνευε θαυμάσια και την υπερβολικά μεγάλη βρογχοσύσπαση που προκαλείται από τους β-αναστολείς (μέσω χολινεργικών μηχανισμών), σε ασθματικούς ασθενείς.Οι μηχανισμοί μέσα από τους οποίους οι Μ2 υποδοχείς καταστρέφονται στο άσθμα δεν είναι ξεκαθαρισμένοι, θα μπορούσαν όμως να περιλαμβάνουν το οξειδωτικό stress και άλλα προϊόντα της χρόνιας φλεγμονής των αεραγωγών, στα οποία οι υποδοχείς αυτοί είναι περισσότερο ευαίσθητοι. Πρόσφατες εργασίες έδειξαν ότι, ο ιός της Influenza και η μείζων βασική πρωτεΐνη των ηωσινοφίλων, είναι σε θέση να απενεργοποιήσουν τους Μ2 υποδοχείς πολύ περισσότερο από τους Μ3.
- Τέλος, οι υποδοχείς Μ3, που παρουσιάζουν εκλεκτική συγγένεια για την 4-διφαινυλακετοξυ-Ν-μεθυλ-πιπεριδίνη (4-DAMP), με αυτοραδιογραφικές μελέτες έχουν εντοπιστεί στις λείες μυϊκές ίνες, τόσο των μεγάλων όσο και των μικρών βρόγχων, γεγονός που επιβεβαιώθηκε με in situ hybridization με εκλεκτικούς cDNA probes των Μ3 υποδοχέων. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων αυτών, οδηγεί σε ταχεία υδρόλυση των φωσφο-ινοσιτιδίων και στο σχηματισμό τριφωσφορικής ινοσιτόλης, που απελευθερώνει ιόντα ασβεστίου από τις ενδοκυττάριες αποθήκες. Οι Μ3 υποδοχείς όμως, ανευρίσκονται και στους υποβλεννογόνιους αδένες, όπου μάλιστα υπάρχει και πολύ μεγάλη συγκέντρωση του ειδικού mRNA τους και όπου βεβαίως οδηγούν σε αύξηση της παραγωγής βλέννης.
Ακόμα, Μ3 υποδοχείς ανιχνεύονται στο ενδοθήλιο των αγγείων της βρογχικής κυκλοφορίας και πιθανότατα ευθύνονται για την αγγειοδιασταλτική χολινεργική δράση των περιφερικών αεραγωγών.


Εικόνα 3. Η νευρομεταβίβαση των παρασυμπαθητικών ερεθισμάτων.

Η προσπάθεια για εκλεκτική αντιχολινεργική θεραπεία
Η ανακάλυψη αυτών των τριών υποτύπων των μουσκαρινικών υποδοχέων έχει τεράστια κλινική σημασία, καθώς εγείρει το ενδεχόμενο εκλεκτικής αντιχολινεργικής θεραπείας. Η ατροπίνη, το βρωμιούχο ιπρατρόπιο και το οξυτρόπιο, είναι μη εκλεκτικοί αντιχολινεργικοί παράγοντες και συνεπώς αναστέλλουν τόσο τους προσυναπτικούς Μ2, όσο και τους μετασυναπτικούς Μ3 υποδοχείς.
Η αναστολή των Μ2 (αυτορρυθμιστικός μηχανισμός) οδηγεί σε μεγαλύτερη απελευθέρωση ΑCh, κατά τη διάρκεια της χολινεργικής διέγερσης, σε βαθμό που μπορεί να υπερκεράσει τον αποκλεισμό των μετασυναπτικών Μ3 υποδοχέων, μειώνοντας, συνεπώς, την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Άμεση απόδειξη γιΥ αυτό είναι η αύξηση της έκλυσης Ach όταν το νεύρο διεγείρεται παρουσία ατροπίνης, καθώς και ότι το ιπρατρόπιο σε μικρές δόσεις μπορεί να προκαλέσει αύξηση της χολινεργικής βρογχοσύσπασης. Αυτός, άλλωστε, φαίνεται να είναι και ο μηχανισμός που κρύβεται πίσω από τον «παράδοξο» βρογχόσπασμο, που έχει αναφερθεί με τα εισπνεόμενα αντιχολινεργικά.
H προσπάθεια για την ανάπτυξη εκλεκτικών ανταγωνιστών των Μ3 υποδοχέων, έχει συνοδευτεί από μεγάλες δυσκολίες και από πενιχρά αποτελέσματα [10]. Η θεωρητική προσέγγιση για την παραγωγή ενός βελτιωμένου αντιχολινεργικού μορίου, για τη θεραπεία των αποφρακτικών παθήσεων του αναπνευστικού, αφορά σε έναν παράγοντα που εκλεκτικά θα ανέστελλε μόνο τους Μ3 ή τους Μ1 και Μ3 μουσκαρινικούς υποδοχείς, χωρίς να επηρεάζει και τους προσυναπτικούς Μ2 και άρα να καταργεί τον αυτορρυθμιστικό μηχανισμό του συστήματος.
Η Darifenacin (UK-88 525), έχει αναφερθεί ως ένας ικανοποιητικός εκλεκτικός Μ3 αναστολέας και βρίσκεται σε αξιολόγηση για κλινική εφαρμογή, τόσο σε παθήσεις του αναπνευστικού όσο και για άλλες ενδείξεις [11]. Έχουν, επίσης, αναπτυχθεί δύο ημιεκλεκτικοί Μ1/Μ3 αναστολείς, η ριμενζιπίνη για την οποία δεν έχουν αναφερθεί κλινικές δοκιμές και η ρεβατροπάτη (UK-112 166), η οποία βρίσκεται σε φάση κλινικής αξιολόγησης ως βρογχοδιασταλτικό στη ΧΑΠ.
Ωστόσο, το πιο ενδιαφέρον και πολλά υποσχόμενο από όσα μόρια έχουν ως τώρα μελετηθεί, είναι το βρωμιούχο τιοτρόπιο (Ba 679), το οποίο, ενώ δεν είναι εκλεκτικός αναστολέας, στην πράξη παρουσιάζει τη μοναδική ιδιότητα της κινητικής εκλεκτικότητας, με ταχεία αποσύνδεση από τους Μ2 υποδοχείς και πολύ βραδεία αποσύνδεση από τους Μ1 και Μ3.
Η τεταρτοταγής δομή αμμωνίου αυτής της ουσίας, προήλθε από την αντίστοιχη του ιπρατροπίου.
Η πλέον σημαντική ιδιότητα του τιοτροπίου έναντι των άλλων μη εκλεκτικών μουσκαρινικών αποκλειστών (ατροπίνη και ιπρατρόπιο), είναι η πολύ μεγάλη διάρκεια δράσης του, ενώ δεν απορροφάται από το πεπτικό και δε διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [12]. Διαθέτει υψηλού βαθμού συγγένεια και αποσυνδέεται πολύ αργά από τους μουσκαρινικούς υποδοχείς του πνεύμονα και αναστέλλει επί μακρόν τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών [13].
Η δράση του στην αναστολή της βρογχοσύσπασης, έχει διάρκεια που ξεπερνά τις 8 ώρες [10].
Σε μία σειρά φαρμακολογικών μελετών [14], το τιοτρόπιο έδειξε ισχυρή αντιμουσκαρινική δράση, με παρατεταμένη διάρκεια τόσο σε μοντέλα τραχείας ινδικών χοιριδίων, όσο και σε σκύλους in vivo. Σε άλλο μοντέλο με κινέζικα hamsters, το τιοτρόπιο ήταν περίπου 10 φορές πιο ισχυρό από το ιπρατρόπιο στη σύνδεσή του με κλωνοποιημένους μουσκαρινικούς υποδοχείς [15].
Η σταθερά αποσύνδεσης (Dissociation Constant, Kd) του τιοτροπίου και του ιπρατροπίου ήταν παρόμοια για τους τρεις υποδοχείς Μ1-3, αλλά οι μελέτες φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι, το τιοτρόπιο αποσυνδεόταν >100 φορές πιο αργά από το ιπρατρόπιο από τους Μ1 (14,6 ώρες έναντι 0,11) και τους Μ3 (34,7 ώρες έναντι 0,26) υποδοχείς. Η αποσύνδεσή τους από τους Μ2 υποδοχείς ακολουθούσε την ίδια αναλογία σε λίγο μικρότερο βαθμό.
Είναι ενδιαφέρον να επισημανθεί ότι, ενώ τόσο η ατροπίνη, όσο και το ιπρατρόπιο και το τιοτρόπιο, εξΥ ίσου αυξάνουν την έκλυση Ach, λόγω αναστολής των Μ2 υποδοχέων μετά από ηλεκτρικό ερεθισμό του πνευμονογαστρικού, η δράση αυτή χάνεται δύο ώρες μετά την έκπλυση των ανταγωνιστών. Στις δύο ώρες όμως, η ανασταλτική της βρογχοσύσπασης δράση του τιοτροπίου, είναι ακόμα στο μέγιστο της απόδοσής της και παραμένει στο επίπεδο αυτό για αρκετές ακόμα ώρες, κάτι που δε συμβαίνει, ωστόσο, για το ιπρατρόπιο και την ατροπίνη. Αυτό σημαίνει πρακτικά «κινητική» εκλεκτικότητα του τιοτροπίου για τους Μ2 υποδοχείς.
Το τιοτρόπιο, όπως είναι φανερό, παρουσιάζει μία σημαντική κινητική εκλεκτικότητα σε ότι αφορά στους Μ2 υποδοχείς, καθώς και μία εξαιρετικά παρατεταμένη δράση, που δίνει στο χαρακτηριστικό αυτό ιδιαίτερη σημασία. Αν και το ιπρατρόπιο έχει και αυτό μία αντίστοιχη εκλεκτικότητα, αυτή δε γίνεται φανερή, κυρίως λόγω της μικρής διάρκειας δράσης του.
Χρησιμοποιώντας τις αυτοραδιογραφικές τεχνικές, που εφαρμόστηκαν στις μελέτες για τη χαρτογράφηση των υποτύπων των μουσκαρινικών υποδοχέων, επιβεβαιώνεται ότι το τιοτρόπιο συνδέεται κυρίως με τους Μ1 και Μ3 και πολύ λιγότερο με τους Μ2 υποδοχείς. Η εκλεκτικότητα αυτή, η παρατεταμένη του δράση, η ισχυρή του αποτελεσματικότητα στην αναστολή της βρογχοσύσπασης, στη χάλαση του χολινεργικού τόνου, στη μείωση των εκκρίσεων και στον έλεγχο της φλεγμονής, δίνουν στο τιοτρόπιο ένα δελεαστικό σύνολο από ιδιότητες και το θέτουν στην πρώτη γραμμή των νέων φαρμάκων για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ.
Η όλο και βαθύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας σε όλα τα επίπεδα, από τη μηχανική του πνεύμονα και τη φλεγμονή των αεραγωγών, ως το νευρογενή έλεγχο της βρογχικής απόφραξης, καθώς και η διεύρυνση των θεραπευτικών μας στόχων, με τρόπο που να αγγίζει όλο και περισσότερο το συνολικό επίπεδο υγείας και την ποιότητα ζωής των ασθενών μας, ανοίγουν ολότελα νέους ορίζοντες για την αντιμετώπιση των ασθενών που πάσχουν από ΧΑΠ, στον αιώνα που μόλις ξεκίνησε.

Βιβλιογραφία
1. Grossman J. The evolution of inhaler technology. J Asthma 1994; 31(1):55-64.
2. Dessanges JF. A history of nebulization Aerosol. Med Spring 2001; 14(1):65-71.
3. Chan TY. Anticholinergic poisoning due to Chinese herbal medicines. Vet Hum Toxicol Apr 1995; 37(2):156-7.
4. Barnes PJ. Is Asthma a nervous disease? Chest 1995; 107:119s-124s.
5. Barnes PJ. Neural control of human airways in health and disease Am Rev Respir Dis 1986; 134:1.289-1.314.
6. Mak JCW, Barnes PJ. Autoradiographic Visualization of Muscarinic Receptor Subtypes in human and Guinea oig Lung. Am Rev Respir Dis 1990; 141:1.559-1.568.
7. Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52:521-527.
8. Ashe JH Yaroch CA. Neuropharmacology 1984; 23:1.321-1.329.
9. Minette PA, Lammers J, Dixon CMS, Mc Cusker MT, Barnes PJ. J Appl Physiol 1989; 67:2.461-2.465.
10. Barnes PJ. New therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998; 53:137-147.
11. Alabaster VA. Discovery and development of selective M3 antagonists for clinical use. Life Sci 1997; 60:1.053-60.
12. Takahashi T, Belvisi MG, et al. Effect of Ba 679 BR on cholinergic transmission in guinea pig and human airways. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1.640-1.645.
13. Barnes PJ. New developments in anticholinergic drugs. Eur Respir Rev 1996; 6:290-294.
14. Disse B, Speck G, Rominger KL, Witek TJ, Hammer R. Tiotropium: Mechanistical considerations and Clinical Profil in COPD. Life Sci 1999; 64:457-464.
15. Barnes PJ. The pharmacological properties of Tiotropium. Chest 2000; 117(2):63s-66s.
16. Disse B. Antimuscarinic treatment for lung diseases. From research to clinical practice. Life Sci 2001; 68:2.557-2.564.

 



ΗΟΜΕPAGE