Στοιχεία παθοφυσιολογίας των νόσων
που οφείλονται στον αμίαντο

F. Roos
ΙΝRS - Documents pour le medecin du travail No 78, 1999
Προσαρμογή στα ελληνικά: Φώτης Βλαστός
Eπιμελητής B' Kέντρoυ Aναπνευστικής Aνεπάρκειας NNΘA

<<< Προηγούμενη σελίδα

1. TOΞΙΚΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΤΩΝ ΙΝΩΝ - ΓΕΝΙΚΟΤΗΤΕΣ
1.1. Οι οικογένειες των ινών αμιάντου
Ο όρος αμίαντος περιλαμβάνει μία ομάδα ινών ανόργανων ουσιών που προέρχονται από δύο οικογένειες ορυκτών (σχήμα 1):
- τους σερπαντίνες: ο χρυσολίτης (ή λευκός αμίαντος) είναι η μόνη ποικιλία αμιάντου που ανήκει στους σερπαντίνες. Καλύπτει περίπου το 95% της βιομηχανικής χρήσης του αμιάντου.
- τους αμφιβολίτες, από τους οποίους ο κροκιδολίτης (ή κυανός αμίαντος) και ο αμοσίτης (ή γκρίζος αμίαντος) είναι οι δύο αντιπρόσωποι που χρησιμοποιούνται κυρίως στη βιομηχανία. Η εκμετάλλευσή τους έχει σήμερα διακοπεί. Υπάρχουν τρεις άλλες, μη χρησιμοποιούμενες στη βιομηχανία, ποικιλίες: ο ανθοφυλλίτης, ο τρεμολίτης και ο ακτινολίτης.
Λόγω της γεωλογικής διάβρωσης των πετρωμάτων που περιέχουν αμίαντο, ή ορισμένων πρακτικών σε παραδοσιακούς οικισμούς, παρατηρήθηκε η εμφάνιση μεσοθηλιωμάτων σε κατοίκους αυτών των αγροτικών περιοχών.

Σχήμα 1. Σχηματική σύνοψη των ποικιλιών φυσικών ορυκτών ινών.

1.2. Γενικότητες σχετικά με τις ίνες - Κριτήρια δραστηριότητας
Οι μελέτες σε πειραματόζωα, κυρίως σε ποντίκια μετά από εισπνοή αέρα πλούσιου σε ίνες ή μετά από ενδοϋπεζωκοτική / ενδοπεριτοναϊκή ένεση, καθώς και οι μελέτες σε μοντέλα in vitro, επέτρεψαν την κατανόηση ενός σημαντικού μέρους των μηχανισμών δράσης των ινών στον οργανισμό. Ο αμίαντος συμπεριφέρεται ταυτόχρονα σαν πυροδότης, ενισχυτής και συν-καρκινογόνος παράγοντας. Αυτές οι τρεις δράσεις καθιστούν, λοιπόν, τον αμίαντο ένα πλήρες καρκινογόνο.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτές οι μελέτες, όταν εφαρμόσθηκαν σε άλλου τύπου ίνες, επέτρεψαν να δειχθεί ότι όλες οι ίνες, οργανικής ή ανόργανης σύστασης, φυσικές ή συνθετικές, είναι ικανές να προκαλέσουν όμοιες παθολογικές επιδράσεις, με την προϋπόθεση ότι θα διαθέτουν ορισμένα από τα χαρακτηριστικά που αναλύονται στη συνέχεια.

1.2.1. Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των ινών
α) Μορφή και διαστάσεις
Οι διαστάσεις παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην τοξική δράση των ινών. Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, μία ίνα εξ ορισμού πρέπει να έχει μήκος μεγαλύτερο των 5μm και διάμετρο μικρότερη των 3μm. Μόνο οι ίνες με διάμετρο μικρότερη των 1,5μm μπορούν να διεισδύσουν μέχρι τις κυψελίδες. Το ανώτερο όριο της αεροδυναμικής μιας ίνας που μπορεί να εναποτεθεί στους περιφερικούς αεραγωγούς, είναι περίπου 3,5μm.
Οι ίνες που έχουν αεροδυναμική διάμετρο μικρότερη του 1μm, έχουν τη μεγαλύτερη πιθανότητα να εναποτεθούν στις κυψελίδες.
Η δομή της «ίνας» αυξάνει τις φλεγμονώδεις, τις κυτταροτοξικές και τις καρκινογόνες ιδιότητες, σε σύγκριση με τη δομή του «κόκκου».
Αυτή η συσχέτιση της δομής με τις τοξικές δράσεις είναι χαρακτηριστική στην περίπτωση του τρεμολίτη. Αυτός ο αμφιβολίτης χαρακτηρίζεται από το ότι υπάρχει σε δύο μορφές: ινώδη και μη ινώδη. Μόνο η ινώδης μορφή, όταν ενίεται στο πειραματόζωο ενδοπεριτοναϊκά, προκαλεί μεσοθηλίωμα.
Σχηματικά, οι μακρύτερες και λεπτότερες ίνες προκαλούν το μεγαλύτερο αριθμό νεοπλασιών. Από το 1977, οι Stanton και συν., ενίοντας ίνες στην υπεζωκοτική κοιλότητα ποντικών, βρήκαν μία σχέση μεταξύ της πιθανότητας εμφάνισης όγκου και του ποσοστού των μακρών (>8μm) και των λεπτών (<5μm) ινών, που βρίσκονται στο δείγμα. Οι Pott και συν., το 1989, έδειξαν επίσης τη σπουδαιότητα της παραμέτρου «μήκος» (>5μm) στην περιτοναϊκή καρκινογένεση.
Αυτές οι παράμετροι που σχετίζονται με τις διαστάσεις, καθορίζουν τη διείσδυση των ινών στο σύστημα των αεραγωγών και τους τοξικούς μηχανισμούς. Αυτή η τοξικότητα των μακρών και των λεπτών ινών απορρέει τόσο από το γεγονός ότι είναι δυσκολότερο να απομακρυνθούν από τον οργανισμό, όσο και από τη συνάφειά τους με τον κυτταροσκελετό, γεγονός που προκαλεί διαταραχές στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

β) Χημική σύσταση
Οι διαφορές στη χημική σύσταση των ινών θα καθορίσουν την ταχύτητα της αποδόμησής τους στα διάφορα βιολογικά υγρά και την επιφανειακή αντιδραστικότητά τους.
Η περιεκτικότητά τους σε ιονισμένο σίδηρο θα καθορίσει επιπλέον, κατά τη διαδικασία της αποδόμησης, την εμφάνιση ελεύθερων ριζών οξυγόνου και την επαγωγή του οξειδωτικού στρες.

Σχήμα 2.

γ) «Βιοδιατήρηση»
Η βιοδιατήρηση (biopersistance) μπορεί να ορισθεί ως η διάρκεια παραμονής των ινών στους πνεύμονες. Πρόκειται για μία έννοια που εξαρτάται από πολλές παραμέτρους, όπως οι διαστάσεις, η διαλυτότητα των βιολογικών υγρών, η ικανότητα μεταλλαγής της δομής της ίνας, καθώς επίσης και η ικανότητα καθαρισμού του ξενιστή.
Πολλές μελέτες έδειξαν ότι, οι αμφιβολίτες εμφανίζουν μεγαλύτερη βιοδιατήρηση από τους χρυσολίτες. Αυτό εξηγείται ιδιαίτερα από τη μεγαλύτερη αντοχή των αμφιβολιτών στην οξύτητα των λυσοσωματίων.
Στον άνθρωπο, αυτή η διαφορά στη διάρκεια επιβίωσης στον οργανισμό, μεταξύ αμφιβολιτών και χρυσολιτών, επιβεβαιώθηκε από βιομετρολογικές αναλύσεις.
Πράγματι, η μέτρηση των ινών που βρίσκονται στο πνευμονικό παρέγχυμα των αποβιωσάντων μεταλλωρύχων από το Κεμπέκ και που είχαν εκτεθεί σε χρυσολίτες, έδειξε σταθερές συγκεντρώσεις των χρυσολιτών, γεγονός που αντανακλούσε την πλέον πρόσφατή τους εναπόθεση, ενώ η συγκέντρωση των ινών τρεμολίτη (ενός είδους αμφιβολίτη) ήταν ανάλογη με τη διάρκεια της έκθεσης.
Αν και δεν έχει αποδειχθεί ποσοτική σχέση μεταξύ βιοδιατήρησης και καρκινογενετικής ισχύος στα πειραματόζωα, αυτή η μεγαλύτερη βιοδιατήρηση των αμφιβολιτών θα μπορούσε να σημαίνει μεγαλύτερη καρκινογενετική ισχύ.
Συνεπώς, ο αυξημένος κίνδυνος μεσοθηλιώματος στα άτομα με έκθεση, επέτρεψε σε ορισμένους συγγραφείς να διατυπώσουν την υπόθεση ότι η καρκινογενετική ισχύς ίσως είναι ανάλογη με τη βιοδιατήρηση, τουλάχιστον για τον υπεζωκότα. Η σχετική σπουδαιότητα της βιοδιατήρησης των ινών αμιάντου φαίνεται λιγότερο σαφής, σε ό,τι αφορά την εμφάνιση του βρογχο-πνευμονικού καρκίνου.

1.2.2. Κινητική και τοξικολογικοί μηχανισμοί των ινών
Η εισαγωγή των ινών αμιάντου στο σύστημα των αεραγωγών θα πυροδοτήσει μηχανισμούς αποτοξίνωσης, αλλά εξίσου τοξικές δράσεις που ίσως, στο βάθος του χρόνου, συντελέσουν στην εμφάνιση ίνωσης ή καρκίνου.

α) Βλεννοκροσσωτή κάθαρση
Οι ελεύθερες ή φαγοκυτταρωμένες ίνες από τις κυψελίδες καθαρίζονται μηχανικά, μέσω της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης. Στο βρογχικό επίπεδο, οι κινήσεις των κροσσών και η ρεολογία της βλέννης επάγουν την απομάκρυνση των ινών προς το φάρυγγα, απΥ όπου κινούνται προς το πεπτικό σύστημα.
Αυτός ο μηχανισμός απομάκρυνσης είναι ιδιαιτέρως αποτελεσματικός για τις μακρές ίνες, μεγάλης διαμέτρου, που εναποτίθενται κυρίως στους μεγάλους αεραγωγούς.

β) Φαγοκυττάρωση από τα κυψελιδικά μακροφάγα και αποδόμηση
Τα κυψελιδικά μακροφάγα που είναι παρόντα στους αεραγωγούς, φαγοκυτταρώνουν τις ίνες, που δευτερογενώς περνούν στα φαγολυσοσωμάτια στο εσωτερικό των κυττάρων, ολόκληρες ή τμηματικά, ανάλογα με το μήκος τους. Η οξύτητα του περιβάλλοντος σε αυτά τα ενδοκυτταρικά οργανίδια (ρΗ=4,5) προκαλεί αποδόμηση ορισμένων ουσιών, όπως το μαγνήσιο. Μελέτες in vitro έχουν δείξει διαφορές στη διαλυτότητα μεταξύ των δύο τύπων αμιάντου που κυκλοφορούν στο εμπόριο.
Έτσι, ο χρυσολίτης [Mg3Si2O5(OH)4], υπό την επίδραση της οξύτητας των λυσοσωματίων, υπόκειται σε διάλυση του μαγνησίου του. Αυτή η βιολογική διαδικασία των μακροφάγων απολήγει σε έναν κατατεμαχισμό του χρυσολίτη σε βραχέα μικροϊνίδια, που αποδομούνται ευκολότερα.
Μία μελέτη σε ποντίκια έδειξε ότι η ενδο-υπεζωκοτική τοποθέτηση των ινών χρυσολίτη, που είχε προηγουμένως υποστεί επεξεργασία με όξινο υγρό, προκαλεί λιγότερα περιστατικά υπεζωκοτικών όγκων σε σύγκριση με ανάλογα ποντίκια, στα οποία τοποθετήθηκαν ίνες χρυσολίτη που δεν είχαν υποστεί παρόμοια επεξεργασία.
Αντίθετα, οι ίνες του αμφιβολίτη είναι εντελώς αδιάλυτες σε όξινο περιβάλλον. Διατηρούν λοιπόν, μετά τη φαγοκυττάρωσή τους από τα μακροφάγα, τις αρχικές τους διαστάσεις. Καλύπτονται δευτερογενώς από ένα πρωτεϊνούχο περίβλημα, πλούσιο σε σίδηρο, σχηματίζοντας έτσι ενότητες που ονομάζονται ασβεστωσικά σωμάτια. Τα μικροϊνίδια του χρυσολίτη δε συμμετέχουν, παρά ελάχιστα, σε αυτή τη διαδικασία. Έτσι, η παρουσία ασβεστωσικών σωματιδίων στα ανθρώπινα βιολογικά υγρά (βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, πνευμονικό παρέγχυμα) σημαίνει έκθεση σε αμφιβολίτες. Η απουσία τους, όμως, δεν αποκλείει παρελθούσα έκθεση σε χρυσολίτες.

γ) Μετακίνηση
Ένα μέρος από τις ίνες που εναποτίθενται στον κυψελιδικό χώρο θα μεταναστεύσει προς άλλα όργανα, όπως οι επιχώριοι λεμφαδένες, η υπεζωκοτική κοιλότητα, ο πεπτικός σωλήνας και το περιτόναιο (σχήμα 2).
Η πιθανός ρόλος αυτής της μετακίνησης για την εμφάνιση ενδοθωρακικών και εξωθωρακικών φλεγμονωδών νοσημάτων ήταν, μέχρι σήμερα, ανεπαρκώς μελετημένος. Αν και τα εναποτιθέμενα στους πνεύμονες σωματίδια απομακρύνονται προς τα λεμφαγγεία των βρόγχων και του μεσοθωρακίου, δεν έχει σημανθεί αυξημένη εμφάνιση νεοπλασιών του λεμφικού συστήματος σε άτομα με έκθεση στον αμίαντο. Οι μηχανισμοί της μετανάστευσης των ινών προς τον υπεζωκότα και το περιτόναιο θα περιγραφούν στα επόμενα κεφάλαια.

δ) Φαινόμενα adsorption και μηχανικές δράσεις κατά τη διάρκεια της μίτωσης
Ο χρυσολίτης μπορεί να προσκολληθεί στις πρωτεΐνες και το DNA, γεγονός που επιτρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα την αλληλεπίδραση αυτών των ινών με τους κυτταρικούς μικροσωληνίσκους ή τα χρωματοσώματα. Επιπλέον, οι ίνες αμιάντου έχουν την ιδιαιτερότητα να προσκολλώνται στις μεμβράνες, συμπεριλαμβανομένων των μεμβρανικών δομών της μιτωτικής συσκευής.
Οι διαταραχές που προκαλούνται από τις ίνες στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό μπορούν, λοιπόν, να είναι το αποτέλεσμα καθαρά μηχανικών αλληλεπιδράσεων, αλλά μπορούν εξίσου να προκαλούνται από φαινόμενα προσκόλλησης των ινών στα κυτταρικά συστατικά.
Μεταξύ των κυτταρικών διαταραχών που προκαλούνται από τις ίνες αμιάντου, τα in vitro μοντέλα έχουν δείξει ότι συμβαίνει ένας μικρός αριθμός γονιδιακών μεταλλάξεων.
Τα κύτταρα που εκτίθενται στις ίνες υφίστανται, επιπροσθέτως, φαινοτυπικές μεταβολές που προκαλούν απώλεια της αναστολής από την επαφή (contact inhibition) και μορφολογική διαφοροποίηση. Αυτές οι παρατηρήσεις συμφωνούν με τις ανωμαλίες που βρέθηκαν στα κύτταρα βιοψιών από μεσοθηλιώματα στον άνθρωπο.
Οι ενδοκυτταρικές ίνες μπορούν επίσης να προκαλέσουν διαταραχές της συνάθροισης των χρωματοσωμάτων, κατά τη διάρκεια της μίτωσης. Έτσι, δημιουργούνται κύτταρα ανευπλοειδή ή πολυπλοειδή.

ε) Παραγωγή δραστικών μορίων
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι οι ίνες αμιάντου μπορούν να προκαλέσουν την παραγωγή δραστικών ριζών οξυγόνου, ελεύθερων ριζών και οξειδωτικών μορίων, εμφανίζοντας έτσι μιτωτικές και καρκινογόνες ιδιότητες.
Η παρουσία σιδήρου σε ορισμένα είδη αμιάντου ενοχοποιήθηκε για την παραγωγή ελευθέρων ριζών. Έχει δειχθεί ότι η χρήση αντιοξειδωτικών (υπεροξείδιο της δισμουτάσης, καταλάση) μειώνει την τοξικότητα των ινών στις κυτταρικές καλλιέργειες.
Ωστόσο, η παρουσία σιδήρου στις ίνες δεν είναι η μόνη προϋπόθεση για τις καρκινογόνες δράσεις τους. Πολλές φυσικές, ανόργανες (χρυσολίτης, εριονίτης) ή συνθετικές (κεραμικές) ίνες, που δεν διαθέτουν σίδηρο, χαρακτηρίζονται από καρκινογόνο δράση.
Ο σχηματισμός αυτών των δραστικών μορίων προκύπτει από τη φαγοκυττάρωση των ινών από τα κυψελιδικά μακροφάγα. Αυτή η φαγοκυττάρωση προκαλεί την ενδοκυττάρια απελευθέρωση ριζών οξυγόνου, ικανών να προκαλέσουν την παραγωγή μιτογόνων ουσιών. Ωστόσο, λόγω της μικρής διάρκειας ζωής τους, αυτές οι ουσίες δεν δρουν παρά τοπικά, αφήνοντας άθικτο το DNA.
Οι μελέτες συσχέτισης μεταξύ της κυτταροτοξικότητας των ινών και της παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου, έχουν πραγματοποιηθεί σχεδόν εξ ολοκλήρου σε μοντέλα in vitro. Οι μελέτες in vivo είναι σπάνιες. Οφείλουμε, λοιπόν, να είμαστε επιφυλακτικοί ως προς τη συμμετοχή των προϊόντων του οξειδωτικού στρες στην καρκινογόνο δράση των ινών.
Οι διάφορες τοξικές δράσεις του αμιάντου και η συμμετοχή τους στην καρκινογένεση συνοψίζονται στο σχήμα 3.

Σχήμα 3.

2. ΣΧΕΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΚΑΙ ΝΟΣΩΝ ΠΟΥ ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟΝ ΑΜΙΑΝΤΟ
2.1. Η παρεγχυματική ίνωση ή ασβέστωση
Τα πειραματικά μοντέλα (ποντίκια, πρόβατα) επέτρεψαν μία καλύτερη κατανόηση των τοξολογικών μηχανισμών.
Χρησιμοποιήθηκαν πολλοί οδοί χορήγησης, όπως η ενδοτραχειακή ενστάλαξη και η εισπνοή, που βρίσκονται πλησιέστερα στη φυσική διαδικασία έκθεσης του ανθρώπου.
Η εναπόθεση των ινών αμιάντου στον κυψελιδικό χώρο επάγει δύο είδη αντιδράσεων, σε συνάρτηση με το χρόνο παραμονής τους:
- Μία μακροφαγοκυτταρική κυψελιδίτιδα, που χαρακτηρίζεται από μία διείσδυση των μακροφάγων στις κυψελίδες και στον μεσεγχυματικό χώρο. Τα μακροφάγα ενεργοποιούνται και απελευθερώνουν φλεγμονώδεις διαβιβαστές (κυτταροκίνες και πρωτεάσες), των οποίων η ποσότητα είναι ανάλογη με τον αριθμό των εναποτεθέντων ινών.
- Η φλεγμονή αυτή είναι το πρώιμο στάδιο για την προοδευτική εγκατάσταση μιας ίνωσης, με αρχική εντόπιση τον περιβρογχιολιδικό χώρο. Παθολογοανατομικές παρατηρήσεις περιγράφουν επέκταση της ίνωσης στο σύνολο του παρεγχύματος, σε σχέση με μία μετανάστευση των ινών στα περιφερικά υπο-υπεζωκοτικά λοβία.
Οι μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν την ύπαρξη υποκειμενικής ευαισθησίας και κατωφλίου (η έκθεση πρέπει να υπερβαίνει ένα όριο για να προκαλεί βλάβες), καθώς επίσης και τον επιβαρυντικό ρόλο της συνέχισης της έκθεσης στις προϋπάρχουσες βλάβες.
Οι μελέτες στον άνθρωπο, με τη βοήθεια του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος, επέτρεψαν να διαπιστωθεί μία μακροφαγοκυτταρική κυψελιδίτιδα, καθώς επίσης και συσσώρευση ουδετεροφίλων (3-5% στο σύνολο των κυττάρων), που αποδίδεται στην παραγωγή λευκοτριενίου Β4 από τα κυψελιδικά μακροφάγα. Κατά τρόπο σποραδικό, παρατηρείται και μία τοπική ηωσινοφιλία. Παρατηρείται, επίσης, ενίοτε και κυψελιδική λεμφοκυττάρωση (στο 30% των ασθενών), με αύξηση του λόγου CD4/CD8. Ωστόσο, η πρόγνωση και η κλινική εξέλιξη αυτής της ομάδας, συγκρινόμενης με το σύνολο, είναι προς το παρόν άγνωστες.
Η απάντηση των μακροφάγων αποτελεί το πρώιμο στάδιο της επίδρασης του αμιάντου στους πνεύμονες. Η φαγοκυττάρωση των ινών προκαλεί τη δοσο-εξαρτώμενη απελευθέρωση χημικών διαβιβαστών, όπως οι ελεύθερες ρίζες, τα παράγωγα του αραχιδονικού οξέος και οι κυτταροκίνες (σχήμα 4).
Το Τ λεμφοκύτταρο φαίνεται ότι παίζει επίσης σημαντικό ρόλο, μέσω των ανασταλτικών για την ίνωση δράσεών του, λόγω παραγωγής ιντερφερόνης γ. Η μελέτη του ΒΚΕ των ασθενών με ασβεστωσική ίνωση επέτρεψε μία μεγαλύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της ίνωσης. Οι δράσεις, ενίοτε αντικρουόμενες, ορισμένων κυττάρων και ορισμένων κυτταροκινών, καθώς και οι συνέπειές τους -άλλοτε φλεγμονώδεις (+) και άλλοτε αντιφλεγμονώδεις (-)- δείχνουν την ακραία πολυπλοκότητα αυτών των μηχανισμών και την ανάγκη να συνεχισθούν οι μελέτες προκειμένου να ολοκληρωθεί η κατανόηση της ινοποιητικής διαδικασίας.

2.2. Σχέση μεταξύ πνευμονικής παρεγχυματικής ίνωσης και βρογχοπνευμονικού καρκίνου
Υπάρχει η άποψη ότι η πνευμονική ίνωση ευνοεί την εμφάνιση βρογχοπνευμονικών καρκίνων. Αν και τα δεδομένα σε πειραματόζωα δείχνουν ότι ο βρογχοπνευμονικός καρκίνος δεν εμφανίζεται παρά στα ζώα που έχουν ιστολογικές βλάβες πνευμονικής ίνωσης, η συσχέτιση μεταξύ ίνωσης και καρκίνου στον άνθρωπο, μετά από έκθεση στον αμίαντο, αποτελεί ακόμη αντικείμενο ερευνών.
Πράγματι, θεωρείται ότι μόνον οι ασθενείς που έχουν πνευμονική ίνωση και εκτίθενται σε μεγάλες ποσότητες αμιάντου διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρκινογένεσης.
Η ίνωση εμφανιζόταν, λοιπόν, ως προκαταρκτικό στάδιο στην εμφάνιση του καρκίνου. Αυτή η άποψη τέθηκε σε αμφισβήτηση πρόσφατα από αρκετές δημοσιεύσεις, οι οποίες αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο καρκινογένεσης σε άτομα με σημαντική έκθεση στον αμίαντο, αλλά χωρίς ακτινολογικά σημεία ίνωσης.
Πρέπει να σημειωθεί ότι σε όλες αυτές τις μελέτες, η ίνωση εκτιμήθηκε μόνο με ακτινολογικές μεθόδους, ενώ η ασβέστωση αποτελεί κατά κύριο λόγο παθολογοανατομική διάγνωση. 10 έως 20% των ασβεστώσεων δεν εμφανίζουν ακτινολογικά ευρήματα, αλλά διαγιγνώσκονται με ιστολογική μελέτη.

2.3. Παθοφυσιολογία καλοήθων πλευριτικών βλαβών
Η παθοφυσιολογία των καλοήθων πλευριτικών συλλογών και της καλοήθους υπεζωκοτικής ίνωσης δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Ωστόσο, η παρουσία ινών αμιάντου στον υπεζωκότα έχει καταδειχθεί. Οι υπεζωκοτικές αυτές βλάβες θα μπορούσαν να είναι η φλεγμονώδης απάντηση στο μηχανικό ερεθισμό του υπεζωκότα από τις ίνες. Μία μελέτη in vitro σε κυτταρικές καλλιέργειες μεσοθηλιακών κυττάρων κουνελιού έδειξε ότι μετά από ερεθισμό με ίνες αμιάντου, τα κύτταρα αυτά παρήγαγαν χημειοτακτικούς παράγοντες για ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα.
Η πιθανότερη εξήγηση είναι η μετανάστευση των εισπνεομένων ινών προς την περιφέρεια του πνεύμονα και στη συνέχεια, η δίοδός τους μέσω του περισπλάχνιου υπεζωκότα προς την υπεζωκοτική κοιλότητα.
Οι μελέτες μέσω εισπνοής στον ποντικό έδειξαν ότι, οι ίνες που έφθαναν στο περιφερικό τμήμα του πνεύμονα προκαλούσαν υπο-υπεζωκοτικές ζώνες κυψελιδίτιδας, με συσσώρευση μακροφάγων.
Στον άνθρωπο, αυτή η μετανάστευση μπορεί να εξηγήσει την προτεραιότητα των περιφερικών ασβεστωσικών βλαβών και τις υπεζωκοτικές εκδηλώσεις. Η υπεζωκοτική ίνωση εστιάζεται κυρίως στον τοιχωματικό υπεζωκότα. Αυτές οι ινο-υάλινες πλάκες μπορούν να νεκρωθούν σε δεύτερο χρόνο.
Η ανάλυση αυτών των βλαβών στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έδειξε παρουσία ινών χρυσολίτη και αμφιβολίτη στον τοιχωματικό υπεζωκότα και, ιδιαίτερα, στις ανθρακωσικές ζώνες. Αυτά τα «θερμά σημεία» (black spot), θα μπορούσαν να αντιστοιχούν σε συσσώρευση των ινών στους πόρους λεμφαγγείων, που εξασφαλίζουν την επικοινωνία της υπεζωκοτικής κοιλότητας με τα υπο-υπεζωκοτικά λεμφαγγεία του θωρακικού τοιχώματος και του διαφράγματος.
Αυτός ο επιλεκτικός τροπισμός των ινών για τον τοιχωματικό υπεζωκότα θα μπορούσε να εξηγήσει τη σχεδόν αποκλειστική παρουσία σε αυτόν, ασβεστωσικών πλακών και μεσοθηλιώματος. Με άλλα λόγια, οι ασβεστωσικές πλάκες δεν αποτελούν προκαταρκτικό στάδιο στην εμφάνιση μεσοθηλιώματος.

Σχήμα4.

2.4. Παθοφυσιολογία του διάχυτου κακοήθους μεσοθηλιώματος
2.4.1. Το υπεζωκοτικό μεσοθηλίωμα
Το σύνολο των μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για το κακόηθες μεσοθηλίωμα δεν είναι γνωστό. Η βιολογία του μεσοθηλιώματος στον άνθρωπο μελετήθηκε σε κυτταρικές σειρές από ανθρώπινους όγκους.
Αυτός ο όγκος έχει την ιδιαιτερότητα να εμφανίζει μία μεγάλη κυτταρική ετερογένεια. Οι ανοσο-ιστοχημικές μελέτες έδειξαν ότι, αυτοί οι όγκοι περιέχουν ινίδια κυτταροκερατίνης και βιμεντίνης. Δεν εκφράζουν το καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο, ούτε τον παράγοντα LeuM1, σε αντίθεση με τα αδενοκαρκινώματα.
Η μελέτη των μεσοθηλιακών κακοήθων κυττάρων που ελήφθησαν από κακοήθη μεσοθηλιώματα έδειξε ειδικά αντιγόνα: ΜΕ1 στο 100% των κακοήθων κυττάρων και OV632 στο 80% από αυτά. Η ανάλυση του καρυότυπου των κυτταρικών σειρών εμφανίζει μία μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των σειρών.
Έχουν περιγραφεί χρωμοσωματικές ανωμαλίες, όπως πολυσωμίες και μονοσωμίες, ολικές ή μερικές. Σχετικά με τα στοιχεία μοριακής βιολογίας, ακόμη λιγοστά, δεν έχει καταδειχθεί μέχρι σήμερα συσχέτιση μεταξύ της ενεργοποίησης ειδικών ογκογονιδίων (KiRAS), ή μετάλλαξης γονιδίου ανασταλτικού των όγκων (p53, RB, WT1) και κακοήθους εξαλλαγής των κυττάρων.
Πρόσφατες εργασίες έδειξαν ότι, η ιντερφερόνη γ εμφανίζει μία αντιμιτωτική δράση σε περίπου 50% των μελετηθέντων κυτταρικών σειρών. Θεραπευτικές μελέτες στον άνθρωπο υποδηλώνουν ότι, η χορήγηση ιντερφερόνης γ έχει μία άμεση αντιμιτωτική δράση, αλλά επίσης και μία έμμεση δράση μέσω άλλων κυτταρικών ομάδων. Ωστόσο, η κυτταροκίνη αυτή δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική ύφεση στην ανάπτυξη του όγκου.

2.4.2. Το περιτοναϊκό μεσοθηλίωμα
Το περιτοναϊκό μεσοθηλίωμα, πολύ σπανιότερο από το υπεζωκοτικό μεσοθηλίωμα, έχει παθοφυσιολογία περισσότερο σκοτεινή από το υπεζωκοτικό. Παρατηρήθηκε ότι αυτή η εντόπιση μεσοθηλιώματος εμφανίζεται μετά από πολύ μεγάλη έκθεση στον αμοσίτη.
Έχουν διατυπωθεί πολλές υποθέσεις σχετικά με την παθογένεια της νόσου. Η πρώτη ομιλεί για μία μόλυνση της περιτοναϊκής κοιλότητας μέσω του πεπτικού σωλήνα, με ίνες που είχαν εισπνευσθεί και δευτερογενώς καταποθεί. Οι ίνες αυτές είναι ανθεκτικές στη γαστρική οξύτητα. Η δεύτερη υπόθεση ομιλεί για μεταφορά των ινών, από τα δια-διαφραγματικά λεμφαγγεία στην περιτοναϊκή κοιλότητα.

2.4.3. Μεσοθηλιώματα και άλλοι καρκινογόνοι παράγοντες
Επειδή υπάρχουν περιστατικά μεσοθηλιωμάτων για τα οποία δεν υπάρχει ιστορικό επαγγελματικής ή άλλης έκθεσης στον αμίαντο, ορισμένοι συγγραφείς υπέθεσαν ότι υπάρχουν ενδεχομένως και άλλες καρκινογόνες ουσίες με ανάλογη δράση. Αναφέρονται οι ιονίζουσες ακτινοβολίες και οι ογκογόνοι ιοί.
Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν μία συνεργική δράση μεταξύ αμιάντου και ιονιζουσών ακτινοβολιών.
Στους ανθρώπους, έχουν παρατηρηθεί μεσοθηλιώματα μετά από εκτεταμένες ακτινοθεραπείες για νόσο του Hodgkin, καρκίνο των όρχεων, καρκίνους του στοματοφάρυγγα, όγκους του Wilms και καρκίνο του μαστού. Επίσης, μετά από ακτινοθεραπεία μη νεοπλασματικών, παθολογικών καταστάσεων (πρόληψη χηλοειδών κ.λπ.).
Το 1993, μία μελέτη ανέφερε ότι τα ινδικά χοιρίδια που εκτέθηκαν στον ιό SV, μέσω ενδοϋπεζωκοτικής έγχυσης, ανέπτυξαν στο 100% των περιπτώσεων υπεζωκοτικά μεσοθηλιώματα. Τα πειραματόζωα που εκτέθηκαν μέσω ενδο-περιτοναϊκής ή ενδοκαρδιακής έγχυσης, ανέπτυξαν μεσοθηλίωμα στο 60% των περιπτώσεων. Μία αμερικανική μελέτη αναφέρει ότι, ορισμένα περιστατικά μεσοθηλιώματος εμφανίζουν αλληλουχίες DNA, όμοιες με αυτές που βρέθηκαν στο DNA του ιού του πιθήκου SV40. Επίσης, αλληλουχίες DNA όμοιες με αυτές που κωδικοποιούν για την πρωτεΐνη Τ του ιού SV40, παρατηρήθηκαν στο 60% των 48 περιπτώσεων μεσοθηλιώματος που μελετήθηκαν από τους Carbone και συνεργάτες.
Η πλειοψηφία των περιπτώσεων είχε υποστεί έκθεση στον αμίαντο. Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι πρέπει να υπάρχει μια συνέργεια μεταξύ έκθεσης στον αμίαντο και μόλυνσης με αυτόν τον ογκογόνο ιό. Ωστόσο, άλλοι ερευνητές δε διαπίστωσαν τέτοιες αλληλουχίες του ιού SV40 στον όγκο. Απαιτούνται περισσότερες μελλοντικές εργασίες για να διευκρινισθεί ο πιθανός ρόλος των ιών στην εμφάνιση αυτού του τύπου των όγκων.

ΗΟΜΕPAGE