9-12
Φεβρουαρίου 2004, Παρίσι
15o Διεθνές Συνέδριο
Αντικαρκινικής Θεραπείας (ΙCACT)
Πραγματοποιήθηκε, όπως κάθε
χρόνο, στο Παρίσι, το φετινό συνέδριο Αντικαρκινικής Θεραπείας, που περιέλαβε
εκτενείς αναφορές στον πνευμονικό καρκίνο (υπολογίζονται στο 40% των συνεδριακών
εργασιών). Καθώς οι παλαιότερες γνώσεις σχετικά με την έγκαιρη διάγνωση, την
απεικόνιση και τη χημειοθεραπεία αντικαθίστανται ταχύτατα από νεότερες, η επιτυχία
του ετήσιου αυτού συνεδρίου βρίσκεται ακριβώς στο γεγονός ότι προσφέρει ένα
καλειδοσκόπιο των τρεχουσών εξελίξεων και ένα σημείο συνάντησης και διαλόγου
μεταξύ των ερευνητών που προωθούν τη νέα γνώση στα διεθνή περιοδικά και των
κλινικών ιατρών, που καλούνται ανά τον κόσμο να την εφαρμόσουν.
Ο καθηγητής της Ογκολογίας D. Buthiau (Piti-Salpetrire, Paris) συνόψισε με
χίλιες εικόνες τις νεότερες εξελίξεις στην απεικονιστική των βρογχο-πνευμονικών
όγκων. Αναφέρθηκε σε νεότερες απεικονιστικές τεχνικές, όπως η τρισδιάστατη απεικόνιση
του αναπνευστικού, η εικονική βρογχοσκόπηση (ανασύνθεση των αυλών των αεραγωγών
από υπολογιστή μέχρι το επίπεδο της 6ης-7ης γενιάς του τραχειοβρογχικού δέντρου),
η μαγνητική τομογραφία, η αξονική και μαγνητική τομογραφία με έγχυση σκιαγραφικού
(για την εκτίμηση του αγγειογενετικού φαινομένου), η μαγνητική τομογραφία διάχυσης
(για την εκτίμηση της μορφολογίας και της φυσιολογίας του όγκου), η φασματοσκόπηση
(spectroscopy) και ο συνδυασμός της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων με την
τεχνική της αξονικής τομογραφίας θώρακος. Οι εικόνες του εντυπωσιακές, αλλά
η απόστασή τους από την καθημερινή κλινική πράξη των χωρών με χαμηλότερο τεχνολογικό
επίπεδο προκάλεσε συζητήσεις, στις οποίες οι ιατρικές θέσεις είναι ως συνήθως
ανίσχυρες απέναντι στις πολιτικοκοινωνικές δομές. Στις χώρες με περισσότερο
αναπτυγμένες τεχνολογικές δυνατότητες, οι πρώτες μελέτες εφαρμογής μερικών από
αυτές τις τεχνικές για την πρώιμη διάγνωση του καρκίνου απέδωσαν ήδη τα πρώτα,
«πειραματικά» αποτελέσματα. Παράδειγμα αποτελεί η μελέτη Early Lung Cancer Action
Project, που περιέλαβε 1.000 ασθενείς και κατέδειξε ότι ο έλεγχος με υπολογιστική
τομογραφία ασθενών υψηλού κινδύνου τετραπλασίασε τα θετικά ευρήματα σε σύγκριση
με το συμβατικό ακτινολογικό έλεγχο, εκ των οποίων, το 96% οδήγησε σε επιτυχή
χειρουργική αντιμετώπιση του όγκου.
Ο καθηγητής Peter Harper (Guys Hospital, London) αναφέρθηκε στην αντιμετώπιση
των μη χειρουργήσιμων βρογχο-πνευμονικών όγκων. Εντυπωσιακό ήταν το εύρημα σχετικής
μελέτης που εισήγαγε την ομιλία του. Σύμφωνα με τη μελέτη του ονομαζόμενου Death
Watch, για την κινητοποίηση των μέσων μαζικής ενημέρωσης σχετικά με τους κινδύνους
μιας δεδομένης νόσου, χρειάζονται περίπου 2 θάνατοι για τη «νόσο των τρελών
αγελάδων», ενώ περισσότεροι από 4.444 θάνατοι από πνευμονικό καρκίνο σε ένα
δεδομένο πληθυσμό. Ωστόσο, το κόστος της νόσου για το κοινωνικό σύνολο είναι
τεράστιο και οφείλεται κυρίως στη χημειοθεραπεία (κατά 37% σύμφωνα με τη μελέτη
του Evans) και στις παρηγορητικές φροντίδες του τελικού σταδίου (47% σύμφωνα
με την ίδια μελέτη). Οι ερωτήσεις που έθεσε ο ομιλητής στον εαυτό του, είναι
οι βασικές ερωτήσεις που θέτει ο κάθε ιατρός μπροστά σε έναν ασθενή με ανεγχείρητο
πνευμονικό καρκίνο. Ποια είναι η βέλτιστη χημειοθεραπευτική επιλογή; Η σημερινή
απάντηση είναι ότι ένα σχήμα με βάση τα άλατα της πλατίνας, συνδυασμένα με ένα
νεότερο χημειοθεραπευτικό παράγοντα, έχει δείξει στις σχετικές μελέτες ότι προσθέτει
μήνες επιβίωσης στους ασθενείς. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι η προσθήκη και
τρίτου φαρμάκου δεν προσθέτει στην επιβίωση, ενώ αυξάνει την τοξικότητα του
σχήματος. Μήπως τα σχήματα χωρίς πλατίνα, με συνδυασμό δύο νεότερων παραγόντων
αποδειχθούν αποτελεσματικότερα; Η απάντηση είναι ότι οι μέχρι τώρα μελέτες δεν
είναι ενθαρρυντικές προς αυτήν την κατεύθυνση. Ποια είναι η βέλτιστη διάρκεια
της πρώτης γραμμής; Φαίνεται ότι το μέγιστο όφελος πρέπει να αναμένεται μέχρι
την τέταρτη έγχυση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Ωστόσο, η διεθνής πρακτική
φθάνει συνήθως στη χορήγηση έξη κύκλων. Σχετικά με τη χημειοθεραπεία δεύτερης
γραμμής, οι μελέτες ευνοούν τη δοσιταξόλη, ενώ ενθαρρυντικά είναι τα δεδομένα
της επιβίωσης για το συνδυασμό της με το νέο φάρμακο πεμετρεξέντη. Και μετά
τη δεύτερη γραμμή, τι; Φαίνεται ότι οι λεγόμενες βιολογικές θεραπείες κερδίζουν,
αν και δύσκολα, το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας, τουλάχιστον για
προσεκτικά επιλεγμένους (βάσει ποιων κριτηρίων;) ασθενείς. Έτσι, φάρμακα όπως
τα iressa, cetuximab, thalidomide έχουν μελετηθεί σε αυτή την κατηγορία των
ασθενών.
Ο T. LeChevalier (Gustave-Roussy, Villejuif) έθιξε το αμφιλεγόμενο ζήτημα της
προεγχειρητικής και μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας. Ανέφερε ότι τα μέχρι σήμερα
δημοσιευμένα αρνητικά αποτελέσματα σχετικά με επίδραση στην επιβίωση των χειρουργημένων
ασθενών από τη χορήγηση τριών κύκλων χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα, οφείλονταν
στη μικρή «δύναμη» των σχετικών μελετών. Η μελέτη ενός μεγαλύτερου αριθμού τέτοιων
ασθενών που δημοσιεύθηκε πρόσφατα από διεθνή ομάδα υπό τον LeChevalier, στο
New England Journal of Medicine, δείχνει ότι η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία
προσφέρει μικρό όφελος επιβίωσης (+5%) για αυτούς τους ασθενείς στον ορίζοντα
της πενταετίας. Το σχετικά μικρό αυτό εύρημα αναμένεται να προστατεύσει από
θάνατο 7.000 ασθενείς ανά έτος.
Η προσθήκη και μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας προσφέρει επίσης ένα παρόμοιο,
μικρό όφελος (+5%). Ασφαλώς, αναπάντητη παραμένει η ερώτηση σχετικά με τους
προγνωστικούς δείκτες που θα επέτρεπαν τη διάκριση των ασθενών που αναμένεται
να ωφεληθούν από τις παραπάνω θεραπευτικές προσθήκες. Όσο αφορά την προεγχειρητική
χημειοθεραπεία, αυτή, σύμφωνα με τον ομιλητή, αναμένεται να συμβάλλει στο downstaging
του 50% περίπου των ασθενών, να αντιμετωπίσει τις μικρομεταστάσεις σε ασθενείς
που πρόκειται να χειρουργηθούν. Οι αντιρρήσεις για την εφαρμογή αυτής της θεραπευτικής
επιλογής αναφέρονται στους φόβους για τον κίνδυνο της εξέλιξης της νόσου από
την καθυστέρηση της επέμβασης.
Ωστόσο, η μελέτη των Depierre και συνεργατών (2002) με τελικό σημείο την 3ετή
επιβίωση, κατέληξε σε μάλλον ευνοϊκά συμπεράσματα υπέρ της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας
(η επιβίωση ήταν 52% έναντι 41% για τους ασθενείς χωρίς προεχειρητική χημειοθεραπεία,
αποτελέσματα που όμως δεν ήσαν στατιστικά σημαντικά).
Ο W. Ki Hong (Houston, USA) μας βοήθησε να στρέψουμε το βλέμμα μας προς μια
πιο ελπιδοφόρα κατεύθυνση, αυτήν της χημειοπροφύλαξης του βρογχοπνευμονικού
καρκίνου. Στα 1976, ο Michael Sporn πρότεινε τη θεωρία σύμφωνα με την οποία,
η καρκινογένεση πρέπει να θεωρείται ως μια εξελικτική διαδικασία που θα μπορούσε
δυνητικά να διακοπεί, να αναστραφεί ή να τροποποιηθεί. Πρότεινε, λοιπόν, τον
όρο «χημειοπροφύλαξη», δηλαδή μια θεραπεία του πρώιμου σταδίου της καρκινογένεσης
με συνθετικούς ή φυσικούς παράγοντες, έτσι ώστε να προληφθεί ή να επιβραδυνθεί
η εξέλιξη της καρκινογένεσης. Αν και πολλά υποσχόμενη, η παραπάνω θεωρία δεν
έτυχε έκτοτε πανηγυρικής επαλήθευσης. Πολλοί παράγοντες δοκιμάσθηκαν σε δύσκολες
και πολύχρονες μελέτες, αλλά τα αποτελέσματα παραμένουν πάντοτε ελάχιστα ενθαρρυντικά.
Ωστόσο, οι πρόοδοι στη μοριακή βιολογία και στις επιστήμες του γονιδιώματος
ανανεώνουν σήμερα τις παλιές ελπίδες. Οι νέες μοριακές τεχνολογίες αναμένεται
να α) ταυτοποιήσουν νέους στόχους για τη δράση φαρμάκων και χρήσιμους δείκτες,
όπως οι RAR-b, LOH, COX-2, 15-LOX-1, μεταγωγείς σημάτων και μεταγραφικούς ενεργοποιητές,
β) να βοηθήσουν στην ανάπτυξη μοριακών μοντέλων κινδύνου για την ανίχνευση ομάδων
υψηλού κινδύνου και γ) να βοηθήσουν στην ανάπτυξη μοντέλων προκλινικής έρευνας
για φάρμακα. Τα ρετινοειδή και οι αναστολείς της COX-2 αξιολογούνται σήμερα
για την προφύλαξη των καπνιστών από τον πνευμονικό καρκίνο. Απέναντι στα δύσκολα
και μικρά βήματα που σημειώνει η έρευνα για τη χημειοπροφύλαξη του πνευμονικού
καρκίνου, μια ορατή λύση παραμένει πάντα ο αποτελεσματικός αντικαπνιστικός αγώνας.
Με μια αναφορά στις
μεγάλες προσδοκίες από τη μελέτη του πρωτεϊνώματος και του μεταγραφώματος έκλεισε
την ομιλία του και ο Chandra Belani, καθηγητής στο Cancer Institute, University
of Pittsburgh. Tίτλος της ομιλίας του «Οι πρόσφατες εξελίξεις και οι στοχεύουσες
θεραπείες στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα». Η ομιλία αυτή έδωσε μια
λεπτομερέστερη εικόνα των ειδικών εφαρμογών των νέων μορίων στην κλινική πράξη
της ογκολογίας του αναπνευστικού.
H αναστολή του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) με τη γεφιτινίμπη (Iressa),
ένα μικρό μόριο που αναστέλλει την κινάση της τυροσίνης, φάνηκε ότι εμφανίζει
ποσοστά απόκρισης από 11% έως 18% σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό
βρογχοπνευμονικό καρκίνο, που έχουν αποτύχει να ανταποκριθούν σε προηγούμενη
χορήγηση χημειοθεραπείας.
Ωστόσο, δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες (INTACT 1 και 2) σε ασθενείς με
προχωρημένο μη μικροκυτταρικό βρογχοπνευμονικό καρκίνο που συνέκριναν την αποτελεσματικότητα
του συνδυασμού της γεφιτινίμπης και της χημειοθεραπείας, με τη χημειοθεραπεία
μόνη, απέτυχαν να αναδείξουν κάποιο πλεονέκτημα στην επιβίωση υπέρ του συνδυασμού
με τη γεφιτινίμπη. Παρόλα αυτά, έχουν αθροισθεί πολλές παρατηρήσεις, σύμφωνα
με τις οποίες, το Iressa βοήθησε σημαντικά ασθενείς με προχωρημένο βρογχοπνευμονικό
καρκίνο και εγκεφαλικές μεταστάσεις. Μεταξύ των 27 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε
το φάρμακο, οι 20 είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα και οι 11
είχαν λάβει προηγούμενη ακτινοθεραπεία εγκεφάλου. Καταγράφηκαν 6 μερικές αποκρίσεις
και 5 περιστατικά με σταθερή κατάσταση. Ένας ασθενής εμφάνισε πλήρη απόκριση
στις εγκεφαλικές μεταστάσεις του. Σε μια Ιαπωνική αναδρομική μελέτη σε 54 ασθενείς
με αδενοκαρκίνωμα που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη χημειοθεραπεία, η χορήγηση
του Iressa συνδυάστηκε με αντικειμενική βελτίωση στο 35% των ασθενών και μέση
επιβίωση 10 μηνών. Παρατίθενται οι ενδιαφέρουσες βιβλιογραφικές παραπομπές των
παραπάνω μελετών.
1. G Giaccone et al. A phase III clinical trial of ZD 1839 in combination with
gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive patients with advanced NSCLC.
Presented at the Annual Meeting of the European Society of Medical Oncology.
Oct 2002.
2. D Johnson et al. A phase III clinical trial of ZD 1839 in combination with
paclitaxel and carboplatin in chemotherapy-naive patients with advanced NSCLC.
Presented at the Annual Meeting of the European Society of Medical Oncology.
Oct 2002.
3. GL Ceresoli et al. ZD 1839 in NSCLC patients with brain metastasis. Proc
Am Soc Clin Oncol, 22 : (Abs # 2709), 2003.
4. N Katakami et al. A retrospective analysis of the outcome of patients in
advanced recurrent adenocarcinoma of the lung who have received gefitinib after
treatment of platinum-based regimen. Proc Am Soc Clin Oncol, 22 : Abs # 2679,
2003.
H ερλοτινίμπη (OSI-774, Tarceva), ακόμη ένα μικρό μόριο που αναστέλλει την κινάση
της τυροσίνης, αξιολογήθηκε σε μια μελέτη που περιέλαβε 50 ασθενείς με βρογχοκυψελιδικό
καρκίνωμα (το αδενοκαρκίνωμα και το βρογχιολοκυψελιδικό καρκίνωμα ίσως είναι
πλέον ευαίσθητα στη δράση των αναστολέων της κινάσης της τυροσίνης) από τον
Miller και τους συνεργάτες του. Η συνολική απόκριση στη θεραπεία αυτή ήταν 26%
και η ομάδα αυτών των ασθενών δεν έφθασε το μέσο όρο επιβίωσης. Δύο άλλες μελέτες
ασχολήθηκαν με την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της ερλοτινίμπης με χημειοθεραπευτικά
σχήματα, αλλά τα αποτελέσματά τους δεν έχουν ανακοινωθεί ακόμα. Τέλος, η σύγκριση
του φαρμάκου με τη βέλτιστη υποστηρικτική θεραπεία δεν έχει αποδώσει ακόμη δημοσιεύσιμα
συμπεράσματα. Αν και φαίνεται ότι ορισμένοι ασθενείς είναι περισσότερο επιδεκτικοί
στις δράσεις των αναστολέων της κινάσης της τυροσίνης, παραμένουν άγνωστα τα
ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τους, ώστε η θεραπεία αυτή να βρει τον πραγματικό της
στόχο.
Η σετουξιμάμπη (Erbitux,
C225) είναι ένα χιμερικό μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει τη φωσφορυλίωση
και τη μεταγωγική δραστηριότητα του EGFR. Σε μια μελέτη φάσης Ιβ/ΙΙ της σετουξιμάμπης
σε συνδυασμό με καρβοπλατίνα και γεμσιταβίνη σε προχωρημένο NSCLC, περιελήφθησαν
35 ασθενείς με αυξημένη έκφραση του EGFR. Σημειώθηκαν 8 μερικές αποκρίσεις και
14 ασθενείς εμφάνισαν σταθεροποίηση της νόσου τους. Η μέση επιβίωση υπήρξε 227
ημέρες και η μέση διάρκεια εξέλιξης της νόσου ήταν 166 ημέρες. Η αναμενόμενη
τοξικότητα του φαρμάκου περιλαμβάνει δερματικό εξάνθημα, λευκοπενία και λοιμώξεις.
Η ουσία Affinitak? (ISIS 3521) στοχεύει το PKC-a και ανήκει σε μια οικογένεια
κινασών, σερίνης-θρεονίνης. Εκτός από τις αντικαρκινικές της δράσεις, θεωρείται
ότι αυξάνει την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων του πνεύμονα στα άλατα της
πλατίνας, στην πακλιταξόλη και στη γεμσιταβίνη. Αν και τα πρώτα αποτελέσματα
μελετών με τη χορήγηση του φαρμάκου υπήρξαν απογοητευτικά, η ιδέα του συνδυασμού
ενός ανάλογου μορίου με τη χημειοθεραπεία δεν έδωσε ακόμη τους αναμενόμενους
καρπούς της. Ανάλογες ελπίδες αιωρούνται ακόμη και για τους αναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνασών.
Μέχρι την ανάδειξη «έξυπνων» προγνωστικών δεικτών, οι μελέτες συνδυασμού βιολογικών
και χημειοθεραπευτικών ουσιών αναμένεται να λειάνουν το έδαφος για μια αποτελεσματικότερη
αντιμετώπιση του προχωρημένου βρογχοπνευμονικού καρκίνου.
Ο καθηγητής PA Bunn, Cancer Center, University of Colorado, επανέφερε το θέμα
με ερευνητική αισιοδοξία: «Υπάρχουν νέα φάρμακα για τον NSCLC;». Αν και τα διπλά
σχήματα με βάση την πλατίνα έχουν βελτιώσει την επιβίωση και την ποιότητα ζωής,
λιγότεροι από το 50% των ασθενών εμφανίζουν αντικειμενική βελτίωση και μόνο
το 1% εμφανίζουν πλήρη απόκριση. Τα νέα φάρμακα αναμένονται από 7 κατηγορίες
ουσιών:
1. Αυτές που αναστέλλουν προηγουμένως ταυτοποιημένους στόχους, όπως τους μικροσωληνίσκους
της μίτωσης ή ένζυμα που εμπλέκονται στη σύνθεση ή στην επισκευή του DNA (νέοι
αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι, νέες ταξάνες, παράγωγα της εποθηλόνης, η πεμετρεξέδη
που αναστέλλει 3 ένζυμα-κλειδιά για τη σύνθεση του DNA κ.λπ.).
2. Νέους τρόπους χορήγησης των υπαρχόντων φαρμάκων (π.χ. συνδυασμός με λιποσωμάτια
και λευκωματίνη για παράταση της κυκλοφορίας).
3. Αναστολείς της μεταγωγής ενδοκυτταρικών σημάτων (αναστολείς της κινάσης της
τυροσίνης).
4. Αναστολείς της αγγειογένεσης (όπως τα αντι-VEGF αντισώματα).
5. Πρωτεοσώματα, αναστολείς της μεθυλίωσης και της αποακετυλάσης των ιστονών
(ουσίες που ανταγωνίζονται πολλές πρωτεΐνες που εκφράζονται στα σημεία ελέγχου
του κυτταρικού κύκλου, όπως η Bortezomib).
6. Γονίδια, θεραπεία antisense - SiRNA (η απώλεια των αντιογκογόνων γονιδίων
μπορεί να αναπληρωθεί με άμεση γονιδιακή θεραπεία).
7. Θεραπεία με εμβόλια (εκκινώντας από το δεδομένο ότι οι ασθενείς με NSCLC
εμφανίζουν διαταραχές στο ανοσοποιητικό τους σύστημα).
Ως προς το μικροκυτταρικό πνευμονικό καρκίνο, που συζητήθηκε πολύ λιγότερο κατά
τις εργασίες του συνεδρίου, έχει αναπτυχθεί ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, το "BEC2",
για το αντιγόνο GD2 των κυττάρων του όγκου. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ, η επιβίωση
ήταν μεγαλύτερη από την αναμενόμενη για τους ασθενείς που εμφάνισαν αντικαρκινική
ανοσολογική απόκριση. Τα αποτελέσματα αυτά οδήγησαν στο σχεδιασμό μιας μεγαλύτερης
μελέτης, φάσης ΙΙΙ, όπου χορηγείται ή όχι το προαναφερθέν εμβόλιο. Αρκετές άλλες
ανοσολογικές, θεραπευτικές προσεγγίσεις βρίσκονται σήμερα σε πλήρη εξέλιξη.
Το ΙCACT έκλεισε για φέτος τις εργασίες του με την υπόσχεση μιας μεγαλύτερης
συγκομιδής μέχρι την επόμενη χρονιά, υπόσχεση που αφήνει πάντοτε μια πικρή επίγευση
καθώς, ενώ οι πρόοδοι της ιατρικής συνεχίζονται, ο βρογχοπνευμονικός καρκίνος
παραμένει πάντοτε ιδιαίτερα φονικός.
