O ρόλος του λεμφοκυτταρικού
υποδοχέα TCR
στη σαρκοείδωση
Ε. ΚΑΛOΓΗΡΑΤOΣ,
Π. ΜΠΑΚΑΚOΣ
Κέντρο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας, Νοσοκομείο ΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»
Είναι ευρέως γνωστό, πως
τα Τ λεμφοκυτταρα έχουν στην επιφάνειά τους έναν ειδικό πρωτεϊνικό υποδοχέα,
που καλείται υποδοχέας των Τ λεμφοκυττάρων (TCR). Είναι επίσης γνωστό ότι τα
Τ λεμφοκύτταρα έχουν και άλλους υποδοχείς επιφανείας όπως τα μόρια CD4+ και
CD8+. Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα ονομαζονται T helper και τα CD8+ κυτταροτοξικά
ή κατασταλτικά (CTL). Τα T helper χωρίζονται σε δυο ομάδες: τα Th1 και τα Th2,
ανάλογα με τις κυτταροκίνες που παράγουν. Έτσι, τα Th1 παράγουν IL-2, IFN-γ
και TNF-β, ενώ τα Th2 παράγουν IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12.
O TCR αναγνωρίζει αντίγονα που έχουν υποστεί επεξεργασία και παρουσιάζονται
στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (APC), μέσω του μέγιστου
συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC), τάξης Ι και ΙΙ. Στους ανθρώπους, τα γονίδια
του MHC ονομάζονται HLA-A,-B,-C για το MHC τάξης Ι και HLA-DR,-DP,-DQ για το
MHC τάξης ΙΙ. Αυτά τα γονίδια έχουν υψηλό πολυμορφισμό έτσι ώστε να μεγιστοποιείται
ο αριθμός (των διαφορετικών) αντιγονικών πεπτιδίων, που θα παρουσιαστούν στα
Τ λεμφοκύτταρα.
Αρχικά είναι σκόπιμο να αναφερθεί πως η σαρκοείδωση είναι μία σύνθετη νόσος
άγνωστης αιτιολογίας, με πιθανές αλληλεπιδράσεις των περιβαλλοντολογικών παραγόντων,
της γενετικής προδιάθεσης και της έκθεσης σε κάποιο αντίγονο.
Πιο αναλυτικά:
Α. Στους περιβαλλοντολογικούς παράγοντες πιθανολογείται η επίδραση μολυσματικών,
οργανικών και ανόργανων αντιγόνων.
Δηλαδή:
- Στα μολυσματικά αντιγόνα πιθανολογείται ότι εμπλέκονται: ιοί (herpes virus,
coxachie B, Epstein Βar, retroviruses, CMV), Borellia Burgdoferi, propionobacterium
acnes, mycobacterium tuberculosis και άτυπα μυκοβακτηρίδια.
- Από τα οργανικά αντιγόνα πιθανολογείται ότι ενέχεται το έλατο.
- Από τα ανόργανα αντιγόνα αναφέρονται το αλουμίνιο, το ζιρκόνιο, το βηρύλλιο
και η τάλκη. Για παράδειγμα αναφέρεται η χρόνια νόσος από βηρύλλιο, που χαρακτηρίζεται
από το σχηματισμό μη τυροειδοποιημένων κοκκιωμάτων, μετά από επαγγελματική έκθεση.
Έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις νόσου χωρίς επαγγελματική έκθεση, όμως το πλείστο
των περιπτώσεων κοκκιωματωδών νοσημάτων του πνεύμονος αυτού του τύπου, περιγράφονται
ως σαρκοείδωση, λόγω σύγχυσης, με αποτέλεσμα να συνεχίζεται η έκθεση στο ένοχο
αντιγόνο και η πρόοδος της νόσου.
Β. Για τη γενετική προδιάθεση αναφέρεται η υψηλή συχνότητα εμφάνισης της νόσου
σε διάφορες γεωγραφικές περιοχές, εθνικότητες καθώς και περιστασιακή εμφάνιση
σε μέλη οικογενειών. Επιπρόσθετα, οι κλινικοί χαρακτήρες της σαρκοείδωσης ποικίλουν
ανάλογα με την εθνικότητα και έτσι υποθέτουμε ότι εμπλέκονται γενετικοί παράγοντες
και αλληλεπιδράσεις περιβαλλοντολογικών παραγόντων που επηρεάζουν σημαντικά
την πορεία της νόσου.
Γ. Όσον αφορά στη θεωρία της έκθεσης σε κάποιο αντιγόνο, από πρόσφατες μελέτες
εξάγεται το συμπέρασμα πως εμπλέκονται κάποιοι άγνωστοι ακόμα μικροοργανισμοί
που πυροδοτούν τη φλεγμονή σε ένα άτομο με γενετική προδιάθεση, προκαλώντας
το σχηματισμό κοκκιωμάτων.
Η χαρακτηριστική παθολογοανατομική βλάβη της σαρκοείδωσης είναι το μη τυροειδοποιημένο
κοκκίωμα. Αποδείχτηκε λοιπόν πως στο σχηματισμό του κοκκιώματος λαμβάνουν μέρος
τα ενεργοποιημένα CD4+ Th1 λεμφοκύτταρα, ενώ πολύ μικρότερο ρόλο παίζουν και
τα CD4+ Th2 λεμφοκύτταρα. Πιο συγκεκριμένα, στον πυρήνα του κοκκιώματος συναντώνται
μόνο τα CD4+ Th1 και στην περιφέρεια αυτού, σχηματίζοντας ένα δακτύλιο, βρίσκονται
σε αφθονία τα CD4+ Th1 λεμφοκύτταρα μαζί με λιγότερα CD4+ Th2. Η σαρκοείδωση
λοιπόν χαρακτηρίζεται από την παρουσία στους πνεύμονες κυρίως Th1 λεμφοκυττάρων,
υπεύθυνων για τη φλεγμονώδη αντίδραση, που καταλήγει σε κοκκιωματώδεις βλάβες
και σε μερικούς ασθενείς φτάνει μέχρι την ίνωση.
Τα ευρήματα πολλών μελετών υποδεικνύουν την ύπαρξη Τ λεμφοκυττάρων με συγκεκριμένους
TCRs και αυτό πιθανολογεί την ύπαρξη ειδικού αντιγόνου για την έναρξη και εξέλιξη
της σαρκοείδωσης. Εφόσον η έναρξη της σαρκοείδωσης είναι συχνά κλινικά αθόρυβη
δεν μπορεί να αναγνωριστεί κανένα αντιγόνο, που ενδεχόμενα έχει επηρεάσει τη
δράση Τ λεμφοκυττάρων που φέρουν ειδικούς TCRs.
Μελέτες σε ασθενείς με σαρκοείδωση έχουν δείξει πως συγκεκριμένα γονιδιακά τμήματα
στον TCR Vβ (δηλαδή το γονιδιακό τμήμα V της β αλυσίδας) και ιδιαίτερα τα TCR
Vβ2, Vβ5, Vβ8 και Vβ12 απαντώνται πιο συχνά σε σχέση με υγιείς μάρτυρες. Πιο
συγκεκριμένα, κύτταρα από ΒAL ασθενών με σαρκοείδωση όταν καλλιεργούνται in
vitro παρουσία IL-2, παρουσιάζουν αύξηση της αναλογίας CD4+/CD8+, και αύξηση
των CD4+ Τh1 λεμφοκυττάρων, που ανήκουν σε συγκεκριμένους υποπληθυσμούς όπως
Vβ2,Vβ5, Vβ8, Vβ12. Επίσης έχει βρεθεί αυξημένη συχνότητα Τ λεμφοκυττάρων που
εκφράζουν συγκεκριμένα γονιδιακά τμήματα V των α, γ και δ αλυσίδων, όπως τα
Vα-2,3, Vγ-9 καιVδ-2. Έτσι, σε ασθενείς με σαρκοείδωση από τη Σκανδιναβία, έχει
περιγραφεί έκφραση του γονιδιακού τμήματος Vα 2,3 στον TCR των CD4+ κυττάρων
στον πνεύμονα.
Ανάλογα ευρήματα εξάγονται και μετά από μελέτες σε Ιάπωνες, που έδειξαν μια
μεγάλου βαθμού έκφραση των Vγ-9 και Vδ-2 στα γ/δ Τ λεμφοκύτταρα με ολιγοκλωνική
δραστηριότητα των Τ κυττάρων.
Μελέτες in vivo και in vitro σε BAL ασθενών με σαρκοείδωση φανερώνουν πως το
γονιδιακό τμήμα Vα2,3 του TCR, με τον τύπο HLA DR 17+ ως μόριο αναγνώρισης του
MHC, έχει καλύτερη πρόγνωση, σε σύγκριση με ασθενείς που έχουν HLA DR17 (αρνητικό).
Φαίνεται λοιπόν καθοριστικής σημασίας η συχνότητα εμφάνισης του TCR Vα2,3 όχι
από μόνη της, αλλά σε συνδυασμό με συγκεκριμένους πολυμορφισμούς στο μόριο του
μεγίστου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας. Η ανάλυση των CD8+ Τ λεμφοκύτταρων δεν
έδωσε κάποια αξιόλογα ευρήματα.
Τα παραπάνω ευρήματα οδηγούν στο συμπέρασμα πως αυξημένο ποσοστό συγκεκριμένων
φαινοτύπων α/β TCR, αλλά και γ/δ TCR στα λεμφοκύτταρα του πνεύμονα συνδυάζονται
με ενεργό σαρκοείδωση. Αυτή η ολιγοκλωνική διέγερση των συγκεκριμένων λεμφοκύτταρων
είναι πιθανό, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω να έχει συμβεί μετά από την επαφή
με κάποιο άγνωστο αντίγονο, για αυτό και γίνονται έρευνες προς αυτή την κατεύθυνση.
Συμπερασματικά, μετά την επαφή του ανοσοποιητικού συστήματος και συγκεκριμένα
των Τ λεμφοκυττάρων με κάποιο ή κάποια αντιγόνα, διεγείρεται ο αντίστοιχος υποδοχέας
αναγνώρισης των λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση αυτών, την έκκριση
κυτταροκινών που προάγουν τη φλεγμονή και τη χημειοταξία άλλων λεμφοκυττάρων
και μακροφάγων, την πυροδότηση της φλεγμονής, και τέλος το σχηματισμό του μη
τυροειδοποιημένου κοκκιώματος. Οι κυτταροκίνες που εκκρίνονται είναι μεταξύ
άλλων η IFN-γ και η IL-2, υπεύθυνες για το σχηματισμό κοκκιωμάτων in vitro.
Η ΙL-18 προάγει την παραγωγή και την έκφραση της ΙL-2. Επίσης, ένας σημαντικός
παράγοντας χημειοταξίας είναι η IL-16 που προσελκύει μόνο CD4+ και όχι CD8+
T λεμφοκύτταρα.
Η θεραπεία με κορτικοειδή δεν είναι σταθερή ούτε τυποποιημένη. Στη διεθνή βιβλιογραφία
δεν υπάρχει ομοφωνία, ούτε ως προς τη δόση έναρξης και συντήρησης, ούτε ως προς
την παρακολούθηση του ασθενούς κατά τη διάρκεια της αγωγής αλλά και μετά την
ύφεση της νόσου.
Υπάρχουν μόνο 3 γενικές κατευθύνσεις
- η αποφυγή μεγάλων δόσεων,
- να χορηγούνται τα κορτικοειδή μόνο όταν χρειάζονται,
- όταν διαπιστωθεί αποτυχία της θεραπείας, τότε μόνο θα προβούμε σε χορήγηση
ανοσοκατασταλτικών ή σε μεταμόσχευση πνεύμονα.
Η χορήγηση κορτικοστεροειδών περιλαμβάνει 6 φάσεις:
1. αρχική χορήγηση μεγάλης δόσης για έλεγχο της φλεγμονής,
2. εξατομίκευση της δόσης για έλεγχο και καταστολή της φλεγμονής με τις ελάχιστες
δυνατές παρενέργειες,
3. μεγάλο διάστημα χορήγησης της δόσης συντήρησης,
4. σταδιακή μείωση και διακοπή αγωγής,
5. παρακολούθηση (υπάρχει ο κίνδυνος υπότροπης),
6. σε περίπτωση υποτροπής επαναχορηγούμε μεγάλες δόσεις κορτικοειδών.
Βάση νεότερων δεδομένων δεν απαιτείται θεραπεία στη σταδίου Ι σαρκοείδωση (προσβολή
πυλαίων λεμφαδένων), ενώ για τη σταδίου ΙΙ (προσβολή μόνο του παρεγχύματος χωρίς
λεμφαδενική συμμετοχή), ένα αρχικό σχήμα χορήγησης πρεδνιζολονής για 3 μήνες
(20mg/ημέρα για 8 εβδομάδες, 15mg/ημέρα για 2 εβδομάδες, 10mg/ημέρα για 2 εβδομάδες)
ακολουθούμενο από εισπνεόμενη βουδεσονίδη 800mcg x2 για 15 μήνες, (σύνολο θεραπείας
18 μήνες), θεωρείται ένα καλό εναλλακτικό σχήμα, αντί της μακροχρόνιας χορήγησης
κορτικοστεροειδών per os με εξ ίσου καλά αποτελέσματα (αύξηση της FVC, της DLCO
και απεικονιστική βελτίωση). Μερικές φορές δεν παρατηρείται τίποτα από τα προηγούμενα,
όμως επέρχεται υποκειμενική βελτίωση των συμπτωμάτων και κυρίως του βήχα. Συστηματικά
κορτικοστεροειδή χορηγούνται στη σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ σαρκοείδωση, ιδιαίτερα αν
κυριαρχούν οξέα ή/και επιδεινούμενα συμπτώματα και ακτινολογική επιδείνωση.
Αξίζει να αναφερθεί και μια περίπτωση νέας γυναίκας όπου σε μονήρη όζο στον
αριστερό πνεύμονα έγινε τοπική έγχυση δεξαμεθαζόνης υπό καθοδήγηση αξονικού
τομογράφου, μετά την αποτυχία της per os αγωγής με εξαιρετικά αποτελέσματα (τόσο
κλινική όσο και απεικονιστική βελτίωση).
Η συμμετοχή των Τ λεμφοκυττάρων και ιδιαίτερα των CD4+ στην παθογένεια της σαρκοείδωσης
είναι επιβεβαιωμένη. Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί που κατευθύνουν τη διήθηση
του πνεύμονα από τα Τ λεμφοκύτταρα δεν είναι επακριβώς γνωστοί και απαιτούνται
περαιτέρω μελέτες προκειμένου να αποσαφηνιστούν.
