Μεταστατικός καρκίνος
του προστάτη
Ανάλυση και αξιολόγηση προγνωστικών δεικτών
Δρ. ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Γ. ΣΤΡΑΒΟΔΗΜΟΣ
Χειρουργός - Ουρολόγος, FEBU
Εισαγωγή
Ο καρκίνος του προστάτη (ΚΠ) είναι ο πιο συχνός καρκίνος στους άνδρες. Περίπου
180.400 νέα περιστατικά και 31.900 θάνατοι αναμένονταν στις Ηνωμένες Πολιτείες
για το 2000, ενώ ένα 10-18% των νεοεμφανιζόμενων καρκίνων είναι μεταστατικοί
κατά τη στιγμή της διάγνωσης[1]. Μελέτη στη Σουηδία έδειξε ότι το 47% των νέων
ΚΠ ήταν εντοπισμένοι, το 29% τοπικά εκτεταμένοι και το 24% ήταν μεταστατικοί[2].
Από την πρώτη περιγραφή του Huggins οι ορμονικοί χειρισμοί ήταν και παραμένουν
η αρχική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη (ΜΚΠ). Η πλειονότητα
των ασθενών (70%)[3,4] ανταποκρίνεται ικανοποιητικά αλλά δυστυχώς η διάρκεια
ανταπόκρισης κυμαίνεται σημαντικά, ενώ οι περισσότεροι από αυτούς θα υποτροπιάσουν
σε 18 με 36 μήνες. Επίσης, το 20-30% δε θα ανταποκριθεί στη θεραπεία. Έτσι,
η πρόγνωση κατά τη διάγνωση είναι δύσκολη, ενώ η επιβίωση μπορεί να κυμαίνεται
από μήνες μέχρι και περισσότερο από 10 χρόνια[5].
Υπάρχει συνεπώς ανάγκη συγκεκριμένων προγνωστικών δεικτών ώστε: α) να εξατομικευθεί
κατά το δυνατόν η πρόγνωση ώστε να γίνεται σωστή ενημέρωση του ασθενή και των
συγγενών του, β) να είναι γνωστή η πορεία της νόσου, γ) να βελτιστοποιείται
η θεραπεία ανάλογα με την αναμενόμενη πορεία και δ) να καθορίζονται ομοιογενείς
ομάδες κινδύνου για σωστότερες μελέτες.
Στο άρθρο αυτό παρουσιάζονται οι προγνωστικοί δείκτες που έχουν μελετηθεί στον
ΜΚΠ και γίνεται προσπάθεια να εκτιμηθεί η σημασία και ο ρόλος που καλούνται
να παίξουν.
Ηλικία
Το 1989 οι De Voogt και συν.[6] δημοσίευσαν μία ανάλυση δύο μελετών της EORTC
με 436 ασθενείς με ΜΚΠ, όπου δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση
που να σχετίζεται με την ηλικία. Τα ίδια αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν και σε
μεταγενέστερες μελέτες[7.8.9]. Ενδιαφέρον είναι ότι σε δύο τελευταίες μελέτες
αποκλειστικά σε ορμονοάντοχους ΜΚΠ, η ηλικία φάνηκε να έχει προγνωστική αξία.
Έτσι, ασθενείς με ηλικία μικρότερη από 70 χρόνια είχαν επιβίωση 16 μήνες, ενώ
οι μεγαλύτεροι από 70 χρόνια είχαν επιβίωση 12 μήνες[10], ενώ σε μία ομάδα ασθενών
με μεγάλο όγκο πυέλου το 37% των ασθενών με ηλικία μικρότερη από 65 χρόνια έφτανε
διετή επιβίωση, ενώ μόνο το 23% των ασθενών με ηλικία μεγαλύτερη από 65 χρόνια
είχε παρόμοια επιβίωση[11].
Hb - Ht - TKE
Σχεδόν όλες οι μελέτες θεωρούν την αιμοσφαιρίνη, με κριτικό όριο τα 12-14 g/dl,
σαν σημαντικό προγνωστικό δείκτη επιβίωσης[6,7,9,10,12]. Φαίνεται ότι ασθενείς
με Hb μεγαλύτερη από 12-14 g/dl έχουν 75-80% πιθανότητα διετούς επιβίωσης, ενώ
όταν η Hb είναι μικρότερη από 12-14 g/dl η πιθανότητα αυτή δεν ξεπερνά το 60%.
Επίσης, έχει φανεί ότι η τιμή της αιμοσφαιρίνης έχει προγνωστική αξία και σε
μονοθεραπεία με μη στεροειδές αντιανδρογόνο (Bicalutamide), όσον αφορά το χρόνο
αποτυχίας της θεραπείας[13]. Η ΤΚΕ δεν έχει μελετηθεί ιδιαίτερα σαν προγνωστικός
δείκτης. Σε μία σχετική μελέτη εκτιμήθηκε ότι όταν η ΤΚΕ ήταν μικρότερη από
11 το 80% των ασθενών είχε δύο χρόνια επιβίωση, ενώ όταν η ΤΚΕ ήταν μεγαλύτερη
από 30 το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 48%[9].
PSA - PAP
Τα αποτελέσματα που αφορούν το PSA και την PAP είναι εντυπωσιακά, μιας και το
PSA είναι ίσως ο πιο ευαίσθητος καρκινικός δείκτης στην Ιατρική. Η απόλυτη τιμή
όμως του PSA πριν την έναρξη θεραπείας στον ΜΚΠ δε φαίνεται να συμβάλλει στην
πρόγνωση των ασθενών. Ειδικά όταν γίνεται πολυπαραγοντική ανάλυση των αποτελεσμάτων,
η όποια στατιστική σημαντικότητα της αρχικής τιμής του PSA δεν προσφέρει καμιά
επιπλέον πληροφορία[10,13,14]. Το ίδιο ισχύει και για την PAP[7,10,12,13,14].
Σε μία μεγάλη μελέτη 868 ασθενών που ξεκίνησαν ορμονικούς χειρισμούς για ΜΚΠ
μελετήθηκαν διάφοροι δείκτες στον ορό, μεταξύ των οποίων και το PSA και η PAP.
Φάνηκε ότι η ανταπόκριση του PSA στη θεραπεία μετά από τρεις μήνες και η πτώση
του στα φυσιολογικά όρια ήταν προγνωστικός δείκτης για το χρόνο προόδου της
νόσου αλλά και την επιβίωση[14]. Παρόμοια αποτελέσματα είχε και άλλη μελέτη
η οποία επιβεβαίωσε το σημαντικό ρόλο της τιμής του PSA στους τρεις μήνες μετά
την έναρξη θεραπείας για την πρόγνωση του ΜΚΠ[15].
Όξινη φωσφατάση - LDH
Σε δύο μελέτες της EORTC[6] η αύξηση της όξινης φωσφατάσης περισσότερο από το
διπλάσιο της φυσιολογικής τιμής φάνηκε ότι αποτελεί αρνητικό προγνωστικό δείκτη
για την επιβίωση των ασθενών. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση όμως στην ίδια μελέτη,
αυτό ίσχυε μόνο για τους ασθενείς χωρίς μεταστάσεις (Μο). Επίσης, άλλες μελέτες
δε συσχέτισαν την όξινη φωσφατάση με την πρόγνωση των ασθενών με ΜΚΠ[8,9]. Όσον
αφορά στην LDH, σε μία πρόσφατη μελέτη[10] ειδικά σε ορμονοάντοχο ΜΚΠ φάνηκε
ότι οι ασθενείς που είχαν LDH μικρότερη από 230 U/L είχαν 16 μήνες επιβίωση,
ενώ όταν η LDH ήταν μεγαλύτερη από αυτή την τιμή η μέση επιβίωση έπεφτε στους
6 μήνες.
Τεστοστερόνη
Σε παλαιότερες μελέτες[7,8,16] η υψηλή τιμή της τεστοστερόνης ήταν προγνωστικός
δείκτης για μεγαλύτερη επιβίωση. Είχε αναφερθεί ότι με τιμές τεστοστερόνης μεγαλύτερες
από 8,6 nmol/L η διετής επιβίωση ήταν 67%, ενώ για τεστοστερόνη μικρότερη από
8,6 nmol/L η αντίστοιχη επιβίωση ήταν 30%. Η πιθανή εξήγηση ήταν ότι τα καρκινικά
κύτταρα που ήταν εθισμένα σε υψηλή τεστοστερόνη παρουσίαζαν καλύτερη ανταπόκριση
στη θεραπεία, η οποία ουσιαστικά τους στερούσε την τεστοστερόνη που τους ήταν
απολύτως απαραίτητη. Νεότερες όμως μελέτες[9,13] δεν επιβεβαίωσαν τα αποτελέσματα
αυτά και έτσι η τεστοστερόνη δεν αποτελεί σήμερα κοινά αποδεκτό, σημαντικό προγνωστικό
παράγοντα στον ΜΚΠ.
Στάδιο - Grade
Σε αντίθεση με τον εντοπισμένο ΚΠ, το τοπικό κλινικό στάδιο (Τ) και ο βαθμός
διαφοροποίησης (Grade) του όγκου δε φαίνεται να παίζουν τόσο σημαντικό ρόλο
σαν προγνωστικοί δείκτες στον ΜΚΠ. Στη μελέτη του DeVoogt[6] η ύπαρξη Τ{4} και
υψηλό grade είχαν προγνωστική αξία σε μονοπαραγοντική, όχι όμως και σε πολυπαραγοντική
ανάλυση των διάφορων δεικτών. Νεότερες μελέτες συμφωνούν πως στον ΜΚΠ το Τ και
το grade δεν προσφέρουν ιδιαίτερες πληροφορίες για την πρόγνωση των ασθενών[7,9,17].
Αλκαλική φωσφατάση
Όλες οι μελέτες θεωρούν την αλκαλική φωσφατάση (ΑΦ) έναν πολύ σημαντικό προγνωστικό
δείκτη της προόδου της νόσου αλλά και της επιβίωσης των ασθενών με ΜΚΠ[6,7,8,9,10,12].
Επίσης, αποτελεί προγνωστικό δείκτη αποτυχίας της μονοθεραπείας με αντιανδρογόνα[13].
Συνήθως το κριτικό όριο είναι το διπλάσιο της φυσιολογικής τιμής. Ασθενείς με
ΑΦ μικρότερη από το διπλάσιο της φυσιολογικής τιμής έχουν διπλάσια επιβίωση
από τους ασθενείς με ΑΦ μεγαλύτερη από το διπλάσιο της φυσιολογικής τιμής[14].
Τελευταία, η παροδική αύξηση, στον πρώτο μήνα της ορμονοθεραπείας, της ΑΦ στο
120% ή και περισσότερο από την τιμή της πριν τη θεραπεία, χαρακτηρίστηκε σαν
alkaline phosphatase flare και φάνηκε ότι αποτελεί ξεχωριστό προγνωστικό δείκτη
καλύτερης επιβίωσης[12]. Εννοείται ότι μετά την αρχική αύξηση η ΑΦ επανέρχεται
στα φυσιολογικά όρια.
Οστικές μεταστάσεις - Έκταση της νόσου
Η έκταση της νόσου (EOD) με βάση τον αριθμό των μεταστατικών εστιών στο σπινθηρογράφημα
οστών καθορίστηκε από τον Soloway[18]. Έτσι, σαν grade I ορίστηκε η ύπαρξη μέχρι
6 μεταστατικών εστιών, grade IΙ από 6 μέχρι 20, grade IΙΙ περισσότερες από 20
αλλά όχι superscan και grade IV το superscan. Η EOD μαζί με τον οστικό πόνο
αποτελούν σημαντικούς προγνωστικούς δείκτες επιβίωσης των ασθενών με ΜΚΠ[6,8,9,12,13].
Σε μία μελέτη φάνηκε ότι η τριετής επιβίωση ανάλογα με την έκταση της νόσου
ήταν 67% για grade I, 55% για grade II, 39% για grade III και 10% για grade
IV[19]. Τελευταία[10] παρουσιάστηκε ένας νέος δείκτης, ο BSI (Bone Scan Index),
ο οποίος αντιστοιχεί την αναλογία του βάρους των οστικών μεταστάσεων σε σχέση
με το γνωστό βάρος του οστού, όπως καθορίζεται από ειδικό πρόγραμμα ηλεκτρονικού
υπολογιστή. Με BSI μικρότερο του 1,4% η επιβίωση ήταν 18,3 μήνες, όταν o BSI
ήταν 1,4-5,1% η επιβίωση έπεφτε στους 15,5 μήνες, ενώ όταν ο BSI ήταν μεγαλύτερος
από 5,1% η επιβίωση έφτανε στους 8,1 μήνες. Με τον τρόπο αυτό οι συγγραφείς
υποστηρίζουν ότι γίνεται καλύτερος διαχωρισμός των ομάδων κινδύνου από ότι με
την EOD σε ορμονοάντοχο ΜΚΠ.
Performance Status (PS)
Το PS των ασθενών έχει καθοριστεί από την Eastern Cooperative Oncology Group
ως εξής:
- Επίπεδο 0: Ασυμπτωματικός ασθενής σε πλήρη κινητοποίηση.
- Επίπεδο 1: Ήπια συμπτώματα, κινητοποιημένος, ικανός για ελαφρές εργασίες.
- Επίπεδο 2: Λιγότερο από το 50% της ημέρας στο κρεβάτι, αυτοεξυπηρετούμενος.
- Επίπεδο 3: Περισσότερο από το 50% της ημέρας στο κρεβάτι, με ανάγκη για νοσηλευτική
φροντίδα.
- Επίπεδο 4: Πλήρης ακινητοποίηση (ασθενείς που δεν εισέρχονται σε μελέτες).
Όλες οι μελέτες θεωρούν το PS από τους πιο σημαντικούς προγνωστικούς δείκτες
στον ΜΚΠ[6,7,9,13]. Ασθενείς με PS 0,1 και υψηλή τεστοστερόνη είχαν στο 71%
διετή επιβίωση, ενώ αντίστοιχα ασθενείς με PS 2,3 και χαμηλή τεστοστερόνη είχαν
μόνο στο 10% διετή επιβίωση[8]. Επίσης, σε άλλη μελέτη η μέση επιβίωση ασθενών
με ορμονοάντοχο ΜΚΠ ήταν 15 μήνες όταν το PS ήταν 0 και 1, ενώ έπεφτε στους
7 μήνες όταν το PS ήταν 2 και 3[10].
Ανοσοϊστοχημεία
Πολλοί ανοσοϊστοχημικοί δείκτες έχουν μελετηθεί στον ΚΠ. Σε ορμονοάντοχο ΚΠ
με τοπικά εκτεταμένη νόσο η υψηλή έκφραση του ki 67 και του p 53 συνδυάστηκε
με χειρότερη επιβίωση[11]. Παρόμοια, η υψηλή έκφραση του c erB 2 σε 70 ασθενείς
με ΜΚΠ συσχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση[20]. Η χαμηλή έκφραση του nm 23 και
η υψηλή έκφραση του TGF β συνδυάστηκαν με προχωρημένα στάδια και χειρότερη επιβίωση
των ασθενών[21], ενώ επίσης η υψηλή έκφραση του MIB 1, της cyclin D1 και του
ER συσχετίστηκε με υψηλά στάδια και χειρότερη επιβίωση[22]. Παρ' όλα αυτά οι
ανοσοϊστοχημικοί δείκτες δεν έχουν ακόμα μεγάλη κλινική σημασία.
DNA ploidy - RT PCR
Η πλοειδικότητα του DNA, σε αρκετές μελέτες, δεν παρουσιάζει καμιά συσχέτιση
με την επιβίωση των ασθενών με ΜΚΠ[9,17,23].
Όσον αφορά στη μοριακή σταδιοποίηση του ΚΠ με RT PCR για PSA mRNA υπάρχουν παλιότερες
μελέτες υπέρ και νεότερες κατά. Για την πρόγνωση των ασθενών με ορμονοάντοχο
ΜΚΠ υπάρχει μία πρόσφατη μελέτη 193 ασθενών που συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή
με σουραμίνη, που έδειξε ότι όταν υπήρχε RT PCR RSA mRNA θετικό η μέση επιβίωση
ήταν 13 μήνες, ενώ όταν ήταν αρνητικό η αντίστοιχη επιβίωση ήταν 18 μήνες. Στη
μελέτη αυτή φάνηκε ότι αυτό αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την
επιβίωση[24].
Συμπεράσματα
Από τα παραπάνω βλέπουμε ότι η αιμοσφαιρίνη, η ΤΚΕ, η αλκαλική φωσφατάση, η
τιμή του PSA τρεις μήνες μετά την έναρξη θεραπείας, η έκταση της νόσου και το
performance status των ασθενών αποτελούν κοινά αποδεκτούς και σε ευρεία χρήση
προγνωστικούς δείκτες για τον ΜΚΠ. Από τους υπόλοιπους μελετημένους δείκτες
άλλοι δεν προσφέρουν πρόσθετες πληροφορίες (ηλικία, όξινη φωσφατάση, τοπικό
στάδιο, grade, DNA ploidy), για άλλους οι απόψεις είναι αντικρουόμενες (τεστοστερόνη)
και άλλοι είναι ακόμη σε ερευνητικό επίπεδο και είναι πρώιμο να χρησιμοποιηθούν
για τη λήψη κλινικών αποφάσεων (ανοσοϊστοχημεία, RT- PCR).
Βιβλιογραφία
1. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 2000. Ca A
Cancer Journal for clinicians 2000; 50:7.
2. Johansson JE, Adami HO, Andersson SO, et al. Natural history of localized
prostate cancer: a population based study in 223 untreated patients. Lancet
1989; 1 (8642):799.
3. Denis L. Prostate cancer: primary hormonal treatment. Cancer 1993; 71:1050.
4. The Leuprolide Study Group: Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic
prostate cancer. New Engl J Med 1984; 311:1281.
5. Dearnaley DP. Cancer of the prostate. Br Med J 1994; 308:780.
6. De Voogt H, Suciu S, Sylvester R, et al. Multivariate analysis of prognostic
factors in patients with advanced prostatic cancer: results from 2 European
Organization for Research on Treatment of Cancer trials. J Urol 1989; 141:883.
7. Mulders P, Dijkman G, Fernandez del Moral P, et al. Analysis of prognostic
factors in disseminated prostatic cancer, αn update. Cancer 1990; 65:2758.
8. Chodak G, Vogelzang N, Caplan R, et al. Independent prognostic factors in
patients with metastatic Stage D2 prostate cancer. JAMA 1991; 265:618.
9. Jorgensen T, Kanagasingam Y, Kaalhus O, et al. Prognostic factors in patients
with metastatic Stage D2 prostate cancer: experience from the Scandinavian prostatic
cancer group study 2. J Urol 1997; 158:164.
10. Sabbatini P, Larson SM, Kremer A, et al. Prognostic significance of extent
of disease in bone in patients with androgen independent prostate cancer. J
Clin Oncol 1999; 17:948.
11. Hernes EH, Linja M, Fossa SD, et al. Hormone resistant prostate cancer with
symptomatic pelvic tumours: patient survival and prognostic factors. BJU Int
2000; 86:240.
12. Nakashima J, Ozu C, Nishiyama T, et al. Prognostic value of alkaline phosphatase
flare in patients with metastatic prostate cancer treated with endocrine therapy.
Urology 2000; 56:843.
13. Matzkin H, Soloway M, Schellhammer P, et al. Prognostic factors in stage
D2 prostate cancer treated with a pure nonsteroidal antiandrogen. Cancer 1993;
72:1286.
14. Smith J, Lange P, Janknegt R, et al. Serum markers as a predictor of response
duration and survival after hormonal therapy for metastatic carcinoma of the
prostate. J Urol 1997; 157:1329.
15. Furuya Y, Akimoto S, Akakura K, et al. Response of prostate specific antigen
after androgen withdrawal and prognosis in men with metastatic prostate cancer.
Urol Int 1998; 60:28.
16. Eriksson A, Carlstrom K. Prognostic value of serum hormone concentration
in prostatic cancer. Prostate 1988; 13:249.
17. Jorgensen T, Yogesan K, Skjorten F, et al. Histopathological grading and
DANN ploidy as prognostic markers in metastatic prostatic cancer. Br J Cancer
1995; 71:1055.
18. Soloway M, Hardeman S, Hickey D, et al. Stratification of patients with
metastatic prostate cancer based on extent of disease on initial bone scan.
Cancer 1988; 61:195.
19. Jorgensen T, Muller C, Kaalhus O, et al. Extend of disease based on initial
bone scan: important prognostic predictor for patients with metastatic prostate
cancer: experience from the Scandinavian Prostatic Cancer Group Study 2 (SPCG-2).
Eur Urol 1995; 28:40.
20. Morote J, de Torres I, Caceres C, et al. Prognostic value of immunohistochemical
esxpression of the c-erbB-2 oncoprotein in metastatic prostate cancer. Int J
Cancer 1999; 84:421.
21. Stravodimos K, Constantinides C, Manousakas T, et al. Immunohistochemical
expression of transforming growth factor β and nm 23 H1 antioncogene in prostate
cancer: Divergent correlation with clinicopathological parameters. Anticancer
Res 2000; 20:3823.
22. Dunsmuir WD, Gillett CE, Meyer LC, et al. Molecular markers for predicting
prostate cancer stage and survival. BJU Int 2000; 86:869.
23. Hedlund PO, Esposti P, Falkmer U, et al. DNA as prognostic marker in advanced
high-grade prostatic cancer. Acta Oncol 1991; 30:215.
24. Kantoff PW, Halabi S, Farmer DA, et al. Prognostic significance of reverse
transcriptase polymerase chain reaction for prostate specific antigen in men
with hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2001; 19:3025.
