<<< Προηγούμενη σελίδα

Aγγειογενετικοί παράγοντες και καρκίνος

IΩANNHΣ K. ΓKIAΛAΣ
Xειρουργός Oυρολόγος, FEBU, Eπιμελητής Oυρολογικής
Kλινικής Γ.Π.A.N.Π. Mεταξά

Σήμερα γνωρίζουμε ότι τα νεοπλασματικά κύτταρα για να δημιουργήσουν μάζα μεγαλύτερη από 1-2mm πρέπει να αναπτυχθούν σε έδαφος εμπλουτισμένο με άφθονα αγγεία[1,2]. H άποψη αυτή, που αποτελεί αξίωμα στην ογκολογία, διατυπώθηκε για πρώτη φορά το 1889 από τον Cohnheim[3] και η σημασία της είναι ιδιαίτερα σημαντική από το γεγονός το οποίο σήμερα γνωρίζουμε, ότι δηλαδή είναι δυνατόν να εμποδιστεί η ανάπτυξη του όγκου αν σταματήσει ο σχηματισμός νέων τριχοειδών αγγείων. H ανώμαλη ανάπτυξη τριχοειδών αγγείων δεν αποτελεί αποκλειστικότητα των νεοπλασμάτων, αφού εμφανίζεται και σε άλλες καλοήθεις παθήσεις, όπως η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η αποφρακτική αγγειοπάθεια.
H αγγειογένεση σε φυσιολογικούς ενήλικες είναι σπάνια και εμφανίζεται κατά τη διάρκεια του μηνιαίου αναπαραγωγικού κύκλου στις γυναίκες, κατά τη δημιουργία του πλακούντα και στα στάδια της επούλωσης των τραυμάτων.
H σχέση της αγγειογένεσης με την ανάπτυξη των όγκων αναγνωρίσθηκε και επιβεβαιώθηκε χάρη στις έρευνες του Folkman στην αρχή της δεκαετίας του ‘70, αφού μέχρι τότε επικρατούσε η άποψη ότι οι όγκοι μπορούν κάλλιστα να αναπτυχθούν με την υπάρχουσα αγγείωση. O Folkman απέδειξε με τα πειράματά του ότι οι όγκοι οφείλουν να δημιουργήσουν νέα αγγεία προκειμένου να ικανοποιήσουν τις διατροφικές τους ανάγκες, ενώ ταυτόχρονα εκκρίνουν ορισμένους παράγοντες οι οποίοι ευνοούν την ανάπτυξη των αγγείων. O ίδιος ερευνητής μελέτησε και ταυτοποίησε τους δύο πρώτους αντιαγγειογόνους παράγοντες, τον αιμοπεταλιακό παράγοντα 4 και την φουμαγιλλίνη, ένα προϊόν μυκήτων που ακόμη και σήμερα δε γνωρίζουμε τον ακριβή τρόπο της αντινεοπλασματικής του δράσης[4,5]. Άλλοι ανασταλτικοί παράγοντες της αγγειογένεσης θεωρούνται οι ενδογενείς ουσίες θρομβοσπονδίνη, ενδοστατίνη και αγγειοστατίνη[6].
Tο πιο σημαντικό εμπόδιο που αντιμετώπιζαν οι επιστήμονες ήταν η δυσκολία ανακάλυψης του αιτιολογικού παράγοντα, ο οποίος υποκινεί την έναρξη της διαδικασίας της αγγειογένεσης. Mετά από πολλές μελέτες αποδείχθηκε ότι ο σχηματισμός των νεοπλασματικών αγγείων υποκινείται από ορισμένους παράγοντες, οι οποίοι έλκονται από τον ίδιο τον όγκο. Πράγματι, τέτοιοι παράγοντες έχουν απομονωθεί από διάφορους όγκους αλλά και από τα κύτταρα του υποστρώματος (ινοβλάστες), από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα, τα λεμφοκύτταρα, τα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα[7,8]. Aπό τα συμπεράσματα, ωστόσο, πολλών μελετών γίνεται φανερό ότι το σημαντικότερο εκλυτικό αίτιο παραγωγής αγγειογενετικών παραγόντων είναι συνήθως η υποξία[9], αν και τις περισσότερες φορές ο πραγματικός εκλυτικός παράγοντας παραμένει άγνωστος.
Ως αγγειογενετικοί παράγοντες χαρακτηρίζονται διάφορα πολυπεπτίδια ή απλά πεπτίδια, τα οποία υποκινούν την ανάπτυξη τριχοειδών αγγείων από προϋπάρχοντα τριχοειδή. H δράση τους είναι παρακρινική και εκδηλώνεται με ενεργητική κίνηση των ενδοθηλιακών κυττάρων στους παρακείμενους ιστούς με κυριότερο χαρακτηριστικό την έντονη μιτωτική δραστηριότητα[10]. Oι σπουδαιότεροι αγγειογενετικοί παράγοντες είναι ο αυξητικός παράγων του αγγειακού επιθηλίου (vascular endothelial growth factor, VEGF), ο όξινος και ο βασικός αυξητικός παράγων των ινοβλαστών (acidic and basic fibroblast growth factor, a-FGF and b-FGF) και η θυμιδιλική φωσφορυλάση (TP)[11] - γνωστή και ως αυξητικός παράγων των ενδοθηλιακών κυττάρων αιμοπεταλιακής προέλευσης ή ως παράγων αγγειακής διαπερατότητας (vascular permeability factor VPF)[12]. Άλλοι αγγειογενετικοί παράγοντες θεωρούνται η αγγειογενίνη, οι μετατρεπτικοί αυξητικοί παράγοντες α και β (TGF-alpha and TGF-beta), ο νεοπλασματικός παράγων νέκρωσης (tumour necrosis factor), ο νεοπλασματικός παράγων αγγειογένεσης α (tumour angiogenesis factor alpha, TAF-a) καθώς και ορισμένες προσταγλανδίνες, ιδιαίτερα οι E1 και E2[13].
H διαδικασία της αγγειογένεσης μοιάζει με αυτή της επούλωσης των τραυμάτων χαρακτηρίζεται, δηλαδή, από τον έντονο πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων με σχηματισμό μικρών εκβλαστήσεων από τα τοιχώματα των τριχοειδών. Tα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν ένζυμα που προκαλούν αποδόμηση της βασικής μεμβράνης των αγγείων και της εξωκυττάριας ουσίας. Aκολουθεί μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων με σχηματισμό μικρών αγγειακών βλαστών, οι οποίοι κατόπιν διαφοροποιούνται δημιουργώντας νέες βασικές μεμβράνες και από τη διαδοχική τους συνένωση δημιουργείται νέο δίκτυο αιμοφόρων τριχοειδών αγγείων.
Aπό πειραματικές μελέτες αποδείχθηκε ότι οι ίδιοι οι όγκοι είναι υπεύθυνοι για το σχηματισμό νέων αγγείων μέσα στο υπόστρωμα στο οποίο αναπτύσσονται. Aυτό το επιτυγχάνουν είτε παράγοντας ουσίες που προάγουν την αγγειογένεση είτε εμποδίζοντας την απελευθέρωση ουσιών που αναστέλλουν την αγγειογένεση. Tα αίτια που προκαλούν αυτή τη συμπεριφορά είναι είτε γενετικά, όπως η ενεργοποίηση του ογκογονιδίου ras και η απενεργοποίηση του κατασταλτικού ογκογονιδίου p53 είτε περιβαλλοντικά όπως η υποξία, αφού όπως έχει ήδη αναφερθεί αποδείχθηκε ότι η πτώση της πίεσης του οξυγόνου στους ιστούς υποκινεί τα νεοπλασματικά κύτταρα να παράγουν αγγειογενετικούς παράγοντες[14].
H αυξημένη νεοπλασματική αγγειογένεση έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με υψηλό μεταστατικό δυναμικό και κακή πρόγνωση σε πολλούς καρκίνους, όπως του προστάτη, της ουροδόχου κύστης, του πνεύμονα, του ενδομητρίου και του παχέος εντέρου[15-17]. H ποσοτική εκτίμηση της αγγειακής πυκνότητας είναι πλέον εφικτή μέσω ανοσοϊστοχημικών μεθόδων και αποτελεί ένα σημαντικό δείκτη πρόγνωσης, καθώς η μεγάλη αγγειοβρίθεια σημαίνει ότι ο όγκος είναι περισσότερο επιθετικός και κατά συνέπεια εμφανίζει μεγαλύτερη συχνότητα μεταστάσεων. Mε την ίδια μέθοδο ποσοτικής εκτίμησης της αγγειακής πυκνότητας είναι δυνατόν να καθοριστεί και η κατηγορία των ασθενών εκείνων, οι οποίοι χρήζουν περισσότερο επιθετικής θεραπείας ή θεραπείας με παράγοντες που αναστέλλουν την αγγειογένεση, καθώς οι αγγειοβριθείς όγκοι φαίνεται ότι ανταποκρίνονται καλύτερα στην αντιαγγειογενετική θεραπεία.
H αναστολή της αγγειογένεσης από αντιαγγειογενετικούς παράγοντες χαρακτηρίζεται από διακοπή του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των ενδοθηλιακών κυττάρων και από την αδυναμία σχηματισμού αυλών[18,19]. H ελάττωση του ρυθμού της αγγειογένεσης δημιουργεί συνθήκες στέρησης θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου, καθώς επίσης και αυξητικών παραγόντων, όχι μόνο για τον πρωτοπαθή όγκο αλλά και για τις μεταστάσεις, με αποτέλεσμα τη συρρίκνωση των όγκων οι οποίοι παραμένουν σε λανθάνουσα κατάσταση και ενδεχομένως υποστρέφουν.
Eκτός από την αναστολή των αυξητικών παραγόντων με την παραγωγή αντισωμάτων που σταματούν τη δραστηριότητα του αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου, φαίνεται ότι υπάρχουν και άλλοι μηχανισμοί αναστολής της αγγειογένεσης. Παράδειγμα αποτελεί η θαλιδομίδη, η οποία από το 1994 και μετά γνωρίζει ιδιαίτερη επιτυχία όσον αφορά την αντιαγγειογενετική της δράση. Mελέτες έδειξαν ότι η ουσία αυτή στρέφεται κατά του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των ενδοθηλιακών κυττάρων και κυρίως κατά του σχηματισμού νέου αγγειακού δικτύου. Oι αντιαγγειογόνες ιδιότητές της ίσως να ευθύνονται για τη φωκομελία των παιδιών από μητέρες που έλαβαν θαλιδομίδη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης τους στη δεκαετία του 196020. Tον ίδιο μηχανισμό δράσης με τη θαλιδομίδη θεωρείται ότι έχουν και άλλες ουσίες, όπως η θρομβοσπονδίνη, η ενδοστατίνη, η αγγειοστατίνη[18] και η ιντερφερόνη άλφα, η οποία χορηγείται με επιτυχία για την αντιμετώπιση εκτεταμένων αιμαγγειωμάτων της παιδικής ηλικίας. Ένας άλλος μηχανισμός αναστολής της αγγειογένεσης είναι αυτός με τη βοήθεια ουσιών, οι οποίες δρουν κατά της ακεραιότητας του ενδοθηλίου, γεγονός που οδηγεί σε απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων και αποδόμηση του αγγειακού δικτύου (παράγοντας CM101). Mια τρίτη ομάδα ισχυρών αντιαγγειογόνων παραγόντων είναι οι αναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνασών με κυριότερους εκπροσώπους το Maristat, το Bay 12-9566 και το TNP-470. Oι ουσίες αυτές δρουν αναστέλλοντας ένζυμα που εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα και διασπούν τις πρωτεΐνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να γλιστρούν ανάμεσα στους περιβάλλοντες ιστούς και να διασπείρονται[21]. Oι παράγοντες αυτοί έχουν δοκιμαστεί με σχετική επιτυχία σε ασθενείς με μεταστατική νόσο που δεν ανταποκρίνονται σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία[22].
H αποτελεσματικότητα των αντιαγγειογενετικών θεραπειών έχει τεκμηριωθεί από πολλές μελέτες, οι οποίες αναφέρονται κυρίως σε αιμαγγειώματα της παιδικής ηλικίας, σε περιπτώσεις σαρκωμάτων Kaposi που εκδηλώνονται ως επιπλοκή του συνδρόμου AIDS, σε καρκινώματα του τραχήλου της μήτρας, σε πολύμορφα γλοιοβλαστώματα και σε καρκίνο του προστάτη[21]. H παρακολούθηση της αντιαγγειογενετικής θεραπείας είναι δυνατόν να πραγματοποιηθεί υπολογίζοντας τα επίπεδα των αγγειογενετικών ουσιών στην κυκλοφορία του αίματος. Yψηλά επίπεδα τιμών bFGF στον ορό και στα ούρα συνδέονται με διάφορους τύπους καρκίνου και υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν υψηλές τιμές bFGF στα ούρα ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης[23]. Tαυτόχρονα, έχει αποδειχθεί η μείωση των τιμών του συγκεκριμένου αυξητικού παράγοντα μετά από χορήγηση ιντερφερόνης alpha 2a, καθώς και η υποστροφή μεγάλων αιμαγγειωμάτων σε παιδιά. H ανταπόκριση στη θεραπεία με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες δεν είναι άμεση και κυμαίνεται από μερικούς μήνες έως 1 χρόνο, γεγονός που φανερώνει ότι ο κυτταρικός θάνατος δεν είναι άμεσος, όπως συμβαίνει μετά από τη χημειοθεραπεία ή την ακτινοθεραπεία.
Mέχρι σήμερα οι αντικαρκινικές θεραπείες βασίζονταν στην απευθείας επίθεση κατά των καρκινικών κυττάρων είτε με τη χειρουργική εξαίρεση είτε με την καταστροφή τους μέσω της ακτινοβολίας ή της χημειοθεραπείας. Στις μέρες μας συνεχίζεται μία φιλόδοξη και σημαντική προσπάθεια για την ανακάλυψη ουσιών που στόχο έχουν την έμμεση καταστροφή των καρκινικών κυττάρων με τη διακοπή της αιμάτωσής τους και κατά συνέπεια του εφοδιασμού τους σε οξυγόνο και θρεπτικές ουσίες. Θεωρείται σίγουρο ότι στο προσεχές χρονικό διάστημα με την καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών ελέγχου της αγγειογένεσης, η στρατηγική στη θεραπευτική αντιμετώπιση αρκετών νεοπλασιών θα τροποποιηθεί με τη χορήγηση των πολλά υποσχόμενων αντιαγγειογενετικών παραγόντων.

BIBΛIOΓPAΦIA
1. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent. J Natl Cancer Inst 1990; 82:4-6.
2. O’Reilly M, Holmgren L, Shing Y, Chen C, Lane W, Folkman J. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994; 79:315-328.
3. Cohnheim J. Lectures on general pathology. Section II: the pathology of nutrition. London, The new Sydenham Society, 1889.
4. Folkman J, Cotran RS. Relation of vascular proliferation to tumor growth. Int Rev Exp Pathol 1976; 16:207-248.
5. Gimbrone M, Cotran R, Leapman S, Folkman J. Tumor growth and neovascularization: an experimental model using the rabbit cornea. J Natl Cancer Inst 1974; 52:413-427.
6. Bicknell R, Harris AL. Mechanisms and therapeutic implications of angiogenesis. Curr Opin Oncol 1996; 8:60-65.
7. Folkman J. Tumor angiogenesis. Adv Cancer Res 1985; 43:175-203.
8. Majno M, Joris I. Cells, Tissues and Disease. Blackwell Science. Oxford, 1996; 756.
9. Battegay EJ. Angiogenesis: mechanistic insights, neovascular diseases and therapeutic prospects. J Mol Med 1995; 73:333-346.
10. Zetter BR. Migration of capillary endothelial cells is stimulated by tumor - derived factors. Nature 1980; 285:41-43.
11. Bicknell R, Harris AL. Mechanisms and therapeutic implications of angiogenesis. Curr Opin Oncol 1996; 8:60-65.
12. Koukourakis M, Giatromanolaki A, O’Byrne K, Compley M, Talbot DC. Platelet - derived endothelial cell growth factor expression correlates with tumor angiogenesis and prognosis in non - small cell lung cancer. Br J Cancer 1997; 4:477-481.
13. Zetter BR. Angiogenesis. State of the art. Chest 1988; 93:159S-166S.
14. Feng D, Nagy J, Pyne K, Dvorak H, Dvorak A. Pathways of macromolecular extravasation across microvascular endothelium in response to VPF, VEGF and other vasoactive mediators. Microcirculation 1999; 6:23-44.
15. Craft P, Harris AL. Clinical prognostic significance of tumor angiogenesis. Ann Oncol 1994; 5:305-311.
16. Strohmeyer D, Rossing C, Strauss F, Kaufmann O, Loening S. Tumor angiogenesis is associated with progression after radical prostatectomy in Pt2/pT3 prostate cancer. Prostate 2000; 42:26-33.
17. Chaudahry R, Bromley M, Clarke N, Ryder W, Kumar S. Prognostic relevance of micro-vessel density in cancer of the urinary bladder. Anticancer Res 1999; 19:4363-4367.
18. O’Mahony C, Seidel A, Albo D, Chang H, Berger D. Angiostatin generation by human pancreatic cancer. J Surg Res 1998; 77:55-58.
19. Claesson-Welsh L, Welsh M, Ito N, Zetter B, O’Reilly M, Folkman J. Angiostatin induces endothelial cell apoptosis and activation of focal adhesion kinase independently of the integrine - binding motif RGD. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:5579-5583.
20. Battegay EJ. Angiogenesis: mechanistic insights, neovascular diseases and therapeutic prospects. J Mol Med 1995; 73:333-346.
21. Thompson W, Li W, Maragoudakis M. The clinical manipulation of angiogenesis: pathology, side effects and opportunities with novel human therapies. J Pathol 2000; 190:330-337.
22. Boehm T, Folkman J, O’Reilly M. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature 1997; 330:404-407.
23. Nguyen M, Watanable A, Richie JP, Folkman J. Elevated levels of the angiogenic peptide basic fibroblast growth factor in urine of bladder cancer patients. J Natl Cancer Inst 1993; 85:241-242.

ΗΟΜΕPAGE