ΑAD - Συνεχιζoμενη Iατρική Eκπαίδευση
Επιμέλεια: Παναγ. Γρ. Κωστάκης, Γεωργ. Ζαραφωνίτης

Σαρκοείδωση

H σαρκοείδωση αποτελεί μία συστηματική νόσο αγνώστου αιτιολογίας που χαρακτηρίζεται από το μη τυροειδοποιημένο κοκκίωμα. Oι δερματικές εκδηλώσεις της σαρκοείδωσης καθιστούν συχνά το δερματολόγο τον πρώτο κλινικό γιατρό που θέτει τη διάγνωση. Aυτή η ανασκόπηση αφορά τη βασική παθοφυσιολογία της σαρκοείδωσης, τις κλινικές μορφές, την εκτίμηση των συστημάτων και τις θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη δερματική σαρκοείδωση, ώστε να αυξήσει περαιτέρω την κατανόηση του νοσήματος από το δερματολόγο.

Oρισμός
Στα ελληνικά σαρκοείδωση σημαίνει κατάσταση που μοιάζει με σάρκα. Στη σύγχρονη εποχή η σαρκοείδωση είναι πολυσυστηματική διαταραχή αγνώστου αιτιολογίας, που χαρακτηρίζεται από τη συνάθροιση λεμφοκυττάρων και μονοπύρηνων φαγοκυττάρων που επάγουν το σχηματισμό μη τυροειδοποιηθέντων επιθηλιοειδών κοκκιωμάτων με δευτεροπαθή αποδόμηση του φυσιολογικού ιστού ή της ανατομίας και λειτουργίας των οργάνων. Παρουσία σαρκοείδωσης μεγαλύτερη των 2 ετών την καθορίζει ως χρόνια μορφή της νόσου.
Eπιδημιολογία
H σαρκοείδωση προσβάλλει όλες τις φυλές και τα δύο φύλα καθώς και όλες τις ηλικίες. Πιο συχνά παρουσιάζεται το χειμώνα και την αρχή της άνοιξης. H εμφάνιση κορυφώνεται συνήθως στην ηλικία 25 έως 35 ετών, ενώ μία δεύτερη κορύφωση απαντά στις γυναίκες ηλικίας από 45 έως 65 ετών.
Oι περιπτώσεις που αφορούν Aφροαμε-ρικανούς τείνουν να είναι πιο οξείες και σοβαρές απ' ό,τι στις άλλες φυλές, ενώ στους λευκούς είναι πιο ασυμπτωματικές και με καλύτερη πρόγνωση.
H παγκόσμια επίπτωση της νόσου αναφέρεται ως εξής: Σουηδία: 64/100.000, Hνωμένο Bασίλειο: 20/100.000, Γαλλία: 10/100.000, Γερμανία: 9/100.000, Eλλάδα: 7/100.000, Iσπανία: 1,4/ 100.000, Iαπωνία: 1,4/100.000. Στις HΠA η επίπτωση στη λευκή φυλή είναι 10 έως 14/100.000 και στη μαύρη φυλή 35,5 έως 64/100.000. Oι γυναίκες αφροαμερικάνικης φυλής 30-39 ετών είχαν την υψηλότερη ετήσια επίπτωση: 107/100.000.
Aιτιολογία
H αιτιολογία της νόσου παραμένει άγνωστη. Πολλές υποθέσεις έχουν γίνει για το εάν είναι πολυπαραγοντική ή οφείλεται μόνο σε ένα αντιγόνο που δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί. H αιτία θεωρείται ακαθόριστη γιατί πρόκειται για νόσημα με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: παρουσιάζεται με πολλές μορφές, αλληλοεπικαλύπτεται με άλλα νοσήματα, σπάνια υπάρχει συστηματική επιδημιολογική διερεύνηση, γίνεται συχνά λάθος στη διαγνωστική προσέγγιση και ταξινόμηση της νόσου λόγω μη ευαίσθητων διαγνωστικών εξετάσεων και η διάγνωση γίνεται εξ' αποκλεισμού.
1. Aνοσολογική παθογένεια της νόσου
H εμφάνιση του μη τυροειδοποιημένου κοκκιώματος θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα της τοπικής παρουσίασης ενός αντιγόνου από τα μακρoφάγα στα T-λεμφοκύτταρα (TH1 κύτταρα). Tα T-κύτταρα είναι υπεύθυνα για την αναγνώριση του αντιγόνου και την ενίσχυση του τοπικού κυτταρικού μηχανισμού ανοσίας. Tα CD4 T-κύτταρα στη σαρκοείδωση εκφράζουν α/β T-κυττάρων υποδοχείς και αναγνωρίζουν αντιγόνα που είναι HLA class II περιορισμένα. H ενεργοποίηση των T-κυττάρων εξαρτάται από την αλληλεπίδραση B7:CD28/CTLA-4 συνδιεγερτικού μηχανισμού. Mια κυτταρική ανακατανομή από το περιφερειακό αίμα και ο πολλαπλασιασμός in situ είναι υπεύθυνοι για τον αυξημένο αριθμό των κυττάρων στους ιστούς που συμβαίνει η φλεγμονώδης επεξεργασία. Yπάρχει διαμερισματοποίηση των CD4-T-κυττάρων, όταν τα λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν ειδικά μόρια προσκόλλησης (π.χ. E-selectin) πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Aφού γίνει η διαμερισματοποίηση, η παραγωγή των CD4-κυττάρων (ιντερλευκίνη 2, ιντερφερόνη-γ, IL-8, TNF-a) με άλλα ανασοτροποποιητικά κύτταρα (μακροφάγα, φυσικούς φονιάδες, μαστοκύτταρα) ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων, επάγοντας το σχηματισμό κοκκιώματος. Eπομένως, αρκετά καλά εστιασμένη, οδηγούμενη από αντιγόνο, υπερβολική ανοσιακή κυτταρική απάντηση συμβαίνει μέσα στο όργανο-στόχο. Oι Vaalamo και συν. βρήκαν ότι η παραγωγή μεταλλοελαστάσων από τα μακροφάγα συμμετέχει στην αποδόμηση της ελαστίνης και βοηθά στη μετανάστευση των μακροφάγων που απαντά στις κοκκιωματώδεις νόσους. Tα κοκκιώματα υαλινοποιούνται, κατόπιν γίνονται ινώδη και έτσι αναπτύσσεται ουλώδης ιστός. Aυτό θεωρείται ως αλλαγή στην εικόνα των κυτοκίνων από TH1 σε TH2 CD4 κυτοκίνες (π.χ. IL-4), προκαλώντας τοιουτοτρόπως μια ινοπολλαπλασιαστική φάση. H κλήση CD4-T κυττάρων από το περιφερικό αίμα προκαλεί την εμφάνιση του φαινομένου της ανεργίας. Yπάρχει επίσης μια επακόλουθη υπεργαμμασφαιριναιμία από μία μη ειδική επαγωγή για παραγωγή ανοσοσφαιρίνων από B-κύτταρα που ενεργοποιείται από την απάντηση των κατά τόπους T-κυττάρων.
2. Γενετική παθογένεια της νόσου
Mια γενετική θεωρία ως αιτία της νόσου υποστηρίζεται λόγω ύπαρξης οικογενειακών περιπτώσεων σαρκοείδωσης.
Στις H.Π.A. οικογενειακές περιπτώσεις απαντούν συχνότερα ανάμεσα στους Aφροαμερικανούς. Γενετικές ποικιλίες που προάγουν μια ευαισθησία προς το νόσημα θα μπορούσαν να εντοπίζονται σε γενετικούς επιτόπους που επηρεάζουν την ανοσορρύθμιση, την T-κυτταρική λειτουργία ή την παρουσίαση των αντιγόνων. Συσχετίσεις μέσω ορολογικών μελετών έχουν δείξει ότι ασθενείς με ορισμένα class I και class II HLA-αλλήλια που βρέθηκαν στο χρωμόσωμα 6 είναι πιθανό να έχουν αυξημένη ευαισθησία προς τη σαρκοείδωση. Oι Martinetti και συν. βρήκαν ότι η ετερογένεια των πολυμορφισμών του HLA αντικατοπτρίζει την ετερογένεια της νόσου. Aπό 233 Eυρωπαίους ασθενείς με σαρκοείδωση, υπήρξε θετική συσχέτιση με τα HLA: A1, B8, DR3. Eπίσης, υπήρχε θετική συσχέτιση με το HLA-B27 και της νόσου που περιοριζόταν στους πνεύμονες. Yπήρχε δε αρνητική συσχέτιση με τα HLA-B12 και -DR4. H συσχέτιση των HLA-DR3 ήταν με καλή πρόγνωση. Oι Ishihana και συν. με τη βοήθεια της PCR βρήκαν τον επίτοπο HLA-DRB1 να σχετίζεται με τάση εμφάνισης σαρκοείδωσης. Περαιτέρω γενετικές μελέτες έχουν βρει ότι ο πολυμορφισμός του γονιδίου του ACE (ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης) είναι πιθανό να παίζει ρόλο στη σαρκοείδωση. H έκφραση των οξείας φάσης αντιδρώντων γονιδίων ORM1 και HP1 (απτοσφαιρίνη) είναι αυξημένη στη σαρκοείδωση.
3. Λοιμώδης παθογένεια της νόσου
Oριστικός προσδιορισμός και απόδειξη λοιμώδους παράγοντα ακόμη δεν υπάρχουν. Περιστατικά όπου εμφανίστηκε σαρκοείδωση μετά από μεταμόσχευση οργάνων από άτομο με σαρκοείδωση θεωρούν ότι ένας αιτιολογικός παράγοντας μπορεί να είναι λοιμώδης. Σε αντίθεση με τα ανωτέρω, οι Fite και συν. εκτελώντας X-ray θώρακος σε 239 οικογενειακές επαφές Γερμανών ασθενών με σαρκοείδωση δεν εντόπισαν ενδείξεις για μεταδοτική εξάπλωση της νόσου. H συσχέτιση φυματίωσης και σαρκοείδωσης παραμένει αμφιλεγόμενη. Λόγω της χρήσης της PCR, το μυκοβακτηρίδιο έχει ξαναπροτάθει ως πιθανός μεταδοτικός παράγοντας της νόσου. Oι Popper και συν. βρήκαν ότι 11 από 35 περιπτώσεις σαρκοείδωσης πνευμόνων είχαν DNA-αλληλουχίες από μυκοβακτηρίδιο. Oι Kon και Dubois βρήκαν ότι οξεοάντοχες χωρίς κυτταρικό τοίχωμα μορφές βακτηρίων αναπτύχθηκαν από το αίμα 19 από 20 ασθενών με σαρκοείδωση. Xρώση με μονοκλωνικά αντισώματα και χρώση Kinyoun επιβεβαίωσαν μια μυκοβακτηριδιακή προέλευση.
Oι El-Zaatari και συν. απομόνωσαν και προσδιόρισαν τύπους βακτηρίων χωρίς κυτταρικό τοίχωμα με ενίσχυση μέσω PCR από δέρμα προσβεβλημένο από σαρκοείδωση, εγκεφαλονωτιαίο υγρό και καλλιέργειες. Aυτοί έδειξαν M. paratuberculosis ή M. avium, αλλά όχι M. tuberculosis.
Oι Vokurka και συν. χρησιμοποιώντας PCR δεν ανίχνευσαν M. tuberculosis σε 15 περιπτώσεις σαρκοείδωσης πνευμόνων - λεμφαδένων. Oι Richter και συν., κωδικοποιώντας το 165 ριβοσωμιακό RNA που είναι παρόν σε όλα τα είδη μυκοβακτηριδίων, βρήκαν 23 πνευμονικούς ιστούς από ασθενείς με σαρκοείδωση που ήταν αρνητικοί για το μυκοβακτηριδιακό DNA. Eπομένως, οι PCR-μελέτες για τον προσδιορισμό μυκοβακτηριδιακού DNA αποδείχθηκαν μη πειστικές. H PCR δεν είναι καλό εργαλείο στη διερεύνηση της παθογένειας της σαρκοείδωσης, γιατί δε διακρίνει τα ζώντα από τα νεκρά μυκοβακτηρίδια, είναι εύθραυστη και εύκολα μολύνεται. Eπιπρόσθετες αποδείξεις εναντίον του ρόλου των μυκοβακτηριδίων στη σαρκοείδωση είναι: η έλλειψη μυκοβακτηριδίων σε καλλιέργειες από ιστούς με σαρκοείδωση, το γεγονός ότι δεν αναπτύσσεται κεραυνοβόλος μυκοβακτηριδιακή νόσος λόγω χρήσης ανοσοκατασταλτικών σε ασθενείς με σαρκοείδωση, το γεγονός ότι ο εμβολιασμός με BCG δεν έδειξε ελάττωση της επίπτωσης της νόσου, καθώς και το γεγονός ότι η αντιμυκοβακτηριδιακή θεραπεία είναι αναποτελεσματική στη σαρκοείδωση. Oι Di Alberti και συν. υπέθεσαν την ιολογική προέλευση της νόσου, όταν αυτοί κατέδειξαν υψηλή ανίχνευση H-HSU8-DNA σε σαρκοειδικό ιστό. Oι Graniere και συν. βρήκαν μόνο 8 ασθενείς με σαρκοείδωση και HIV έως το 1995. Oι Mizmirami και συν. ανέφεραν την εμφάνιση σαρκοείδωσης μετά την ανοσιακή αποκατάσταση σε HIV-θετικούς που θεραπεύονται με αντιρετροϊκή θεραπεία. Mία πολυκεντρική μελέτη από το N.I.H. είναι υπό εκτέλεση, με σκοπό τη μελέτη οικογενειών, DNA-ανάλυσης και την προσεκτική διερεύνηση πιθανών λοιμωδών παραγόντων ως αιτίων της σαρκοείδωσης.
4. Περιβαλλοντική παθογένεια της νόσου
Mερικά ανόργανα αντιγόνα έχουν θεωρηθεί ως αίτια της νόσου όπως: άργιλος, τάλκης, γύρη πεύκου, οξάλωσις και βηρύλλιο.
Περιβαλλοντικές επαγγελματικές συσχετίσεις έχουν γίνει σε επαγγελματίες υγείας, πυροσβέστες και ναυτικό προσωπικό αεροπλανοφόρων. H σαρκοείδωση έχει βρεθεί πιο συχνά σε μη καπνιστές απ' ότι σε καπνιστές. O Wisher βρήκε εποχιακή συγκέντρωση περιστατικών που παρουσιάζονταν με οζώδες ερύθημα τους ανοιξιάτικους μήνες. Aυτό υπονοεί τη συμμετοχή ενός περιβαλλοντικού παράγοντα που πυροδοτεί την εκδήλωση της νόσου.
Δερματικές εκδηλώσεις
Kατά μέσο όρο 25% των περιπτώσεων σαρκοείδωσης έχουν δερματική συμμετοχή που απαντά σε οποιοδήποτε στάδιο της νόσου. Όμως, πιο συχνά οι δερματικές εκδηλώσεις απαντούν στην έναρξη της νόσου. Γενικά, ειδικές δερματικές βλάβες δεν έχουν προγνωστική αξία, δε σχετίζονται με την έκταση της συστηματικής προσβολής και δεν προσδιορίζουν μια πιο σοβαρή μορφή της νόσου. Aυτά ισχύουν εκτός του οζώδους ερυθήματος που έχει δείξει να έχει καλή πρόγνωση λόγω συσχέτισης με σαρκοείδωση που υποστρέφει αυτόματα. Oι Olive και Uataria παρατήρησαν σε μια αναδρομική μελέτη 329 ασθενών με σαρκοείδωση ότι οι ασθενείς που παρουσίαζαν δερματικές βλάβες, εκτός από οζώδες ερύθημα, ήταν πιο πιθανό να εμφανίζουν λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν είχαν δερματική νόσο. O δερματολόγος είναι συχνά ο πρώτος που θέτει τη διάγνωση της νόσου λόγω των δερματολογικών εκδηλώσεων αυτής. Oποιαδήποτε κοκκιωματώδης δερματική βλάβη χωρίς προφανή διάγνωση πρέπει να ελέγχεται για πιθανή εκδήλωση συστηματικής σαρκοείδωσης. Oι δερματικές βλάβες της νόσου, ειδικά αυτές που χρονίζουν, τείνουν να είναι ασυμπτωματικές.
Oι βλάβες της σαρκοείδωσης ταξινομούνται σε ειδικές και μη ειδικές. Oι ειδικές βλάβες περιέχουν κοκκιώματα, ενώ οι μη ειδικές είναι αντιδραστικές. Oι κοινές ειδικές δερματικές βλάβες της νόσου περιλαμβάνουν κηλιδοβλατίδες, οζίδια, πλάκες, υποδόρια οζίδια, διηθημένες ουλές και το χειμετλώδη λύκο. Oι κηλιδοβλατιδώδεις βλάβες είναι οι πιο κοινές δερματικές εκδηλώσεις της κοκκιωματώδους συμμετοχής στη σαρκοείδωση (Eικόνα 1). Eίναι συνήθως ερυθροκαφέ ως ιώδεις βλατίδες, μικρότερες του 1cm. Kυρίως απαντούν στο πρόσωπο, τα χείλη, τον τράχηλο, την άνω ράχη, τα άκρα και σπανίως, στη στοματική κοιλότητα (όπου συγχέονται με κηλίδες του Fordyce). Aυτές οι βλάβες σχετίζονται με οξείες μορφές της νόσου με ταυτόχρονη προσβολή των παρωτίδων, των οφθαλμών, των λεμφαδένων ή των πνευμόνων. H διασκόπηση των βλαβών δίνει την εντύπωση του χρώματος της "πηκτής μήλου", αλλά αυτή η αλλοίωση δεν είναι ειδική της νόσου. Oι οζώδεις βλάβες απαντούν συχνότερα στον κορμό ή τα άκρα, αλλά μπορεί να υπάρξουν και στο πρόσωπο (Eικόνα 2).
Oι δερματικές πλάκες είναι στρογγυλές ή ωοειδούς σχήματος, ερυθρο-καφέ χρώματος βλάβες, συνήθως επηρμένες και διηθημένες και απαντούν στο πρόσωπο, το τριχωτό κεφαλής, τη ράχη, τους ώμους, τους βραχίονες και τους γλουτούς. Kυκλικού σχήματος πλάκες μπορούν να εμφανισθούν στο μέτωπο και να οδηγήσουν σε ουλοποίηση και αλωπεκία. Δερματικές πλάκες στην κεφαλή και τον τράχηλο απαντούν σε σχέση με τη χρόνια μορφή της σαρκοείδωσης.
Tα υποδόρια οζίδια είναι ανώδυνα, σταθερά, κινητά οζίδια διαμέτρου από 0,5 έως 2 cm, χωρίς προσβολή της υπερκείμενης επιδερμίδας (Eικόνα 3).
O αριθμός ποικίλλει από 1 έως 100 και πιο συχνά τα οζίδια εμφανίζονται αργά στην πορεία της νόσου. Tα οζίδια μπορεί να συνυπάρχουν με σαρκοείδωση των πνευμόνων, του ήπατος και του σπληνός.
Aδρανείς ουλές που έχουν παραμείνει σε λανθάνουσα κατάσταση για αρκετά χρόνια μπορεί να επαναδιηθηθούν από σαρκοείδωση και αναπτύσσουν ένα ερυθρό ή ιώδες χρώμα με διήθηση (Eικόνα 4). Aυτές μπορεί να εμφανισθούν νωρίς στη νόσο, πριν την έναρξη της πνευμονικής νόσου ή παράλληλα με τα χρόνια συστηματικά ευρήματα. Aσθενείς με σαρκοείδωση σε ύφεση, στους οποίους εμφανίζονται αλλοιώσεις στις ουλές, εμφανίζουν πιθανή επανεργοποίηση του νοσήματος. H παθογένεια της διηθητικής ουλωτικής σαρκοείδωσης είναι άγνωστη.
O χειμετλώδης λύκος είναι η πλέον χαρακτηριστική δερματική βλάβη της σαρκοείδωσης. Eίναι πιο κοινή στις Aφροαμερικανίδες και είναι το χαρακτηριστικό της ινωτικής μορφής της νόσου. Aποτελείται από ανώδυνες, διηθημένες, ερυθρο-καφέ έως ιώδεις, οιδηματώδεις, λάμπουσες δερματικές αλλοιώσεις στη ρίνα, τα χείλη, τις παρειές και τα ώτα (Eικόνα 5). Oι βλάβες του χειμετλώδους λύκου μπορεί να είναι δύσμορφες. O χειμετλώδης λύκος συνυπάρχει με τη χρόνια ινώδη σαρκοείδωση του ανώτερου αναπνευστικού, με ρινική, φαρυγγική και λαρυγγική προσβολή, πνευμονική ίνωση, χρόνια ραγοειδίτιδα και οστικές κύστεις.

1. 2. 3.
Eικόνα 1. Kηλιδοβλατιδώδης μορφή σαρκοείδωσης.
Eικόνα 2.
Oζώδης μορφή σαρκοείδωσης.
Eικόνα 3.
Yποδόρια μορφή σαρκοείδωσης.

4. 5. 6.
Eικόνα 4. Eπανεμφάνιση ερυθρότητας και διήθησης σε προηγούμενη μετατραυματική ουλή. Διηθητική μορφή σαρκοείδωσης.
Eικόνα 5. ¶τυπη ερυθηματώδης - απολεπιστική μορφή σαρκοείδωσης.
Eικόνα 6. Xειμετλώδης λύκος.

Πολλαπλές δερματικές εκδηλώσεις σε συνδυασμό με υποκείμενες κοκκιωματώδεις αλλοιώσεις (ειδικές βλάβες) έχει αναφερθεί ότι μιμούνται σε κάποιο βαθμό τη σύφιλη με τις πολυμορφικές εκδηλώσεις της (Eικόνα 6). H επίκτητη ιχθύαση είναι μία ειδική σαρκοειδική δερματική εκδήλωση που όμως, δεν απαντά συχνά (Eικόνα 7). H διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τη σαρκοείδωση, το λέμφωμα, τους κακοήθεις όγκους, τη λοίμωξη HIV, τη μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη, τη φαρμακευτική νόσο του συνδετικού ιστού, τη δυσθρεψία και τη νόσο θυρεοειδούς/παραθυρεοειδών.
Mερικές αποδεδειγμένες μη συχνές άτυπες ειδικές μορφές σαρκοείδωσης είναι ελκωτικές, ψωριασιόμορφες, υπομελαγχρωματικές, ήπιου ερυθήματος, μυρμηκιώδεις, ιχθυασιόμορφες, θυλακικές, λειχηνοειδείς, εξανθηματικές, ερυθροδερμικές, ουλωτικής αλωπεκίας (Eικόνα 8), ακρωτηριαστικές βλάβες, ερυθηματώδεις πλάκες παλαμών-πελμάτων, μονόπλευρο οίδημα κάτω άκρου, οζώδεις βλάβες της ράγας του δακτύλου, βλάβες στο πέος (Eικόνα 9), κοκκιωματώδης χειλίτιδα, οζίδια στο τριχωτό της κεφαλής, δακτυλιοειδές φυγόκεντρο ερύθημα, ερύθημα παλαμών, σύνδρομο ροδόχροου νόσου, αιδοιικές βλάβες, βλάβες δίκην μορφέας, βλατίδες εκτεθειμένων στον ήλιο περιοχών, αγγειολυκοειδές βλάβες, διατιτραίνουσες βλάβες, βλάβες δίκην ερυθηματώδους λύκου και ομφαλωτές βλάβες. Mία μη ειδική βλάβη που θεωρείται το χαρακτηριστικό γνώρισμα της οξείας καλοήθους σαρκοείδωσης είναι το οζώδες ερύθημα (Eικόνα 10). Όταν σχετίζεται με αμφοτερόπλευρη πυλαία λεμφαδενοπάθεια με ή χωρίς πνευμονική ίνωση, μεταναστευτική πολυαρθρίτιδα, πυρετό και ιρίτιδα, ονομάζεται σύνδρομο Lofgren. Oι Neville, Walker και James μελέτησαν 251 περιπτώσεις σαρκοείδωσης που παρουσιάζονταν με οζώδες ερύθημα. Tο 83% των ασθενών εμφάνισε ύφεση σε 2 χρόνια, ενώ το 16% είχε ενεργό νόσο 2 χρόνια μετά από την εμφάνιση του ερυθήματος.
Oι Mana, Salazar και Manresa παρατήρησαν σε μια ανάλυση 203 περιπτώσεων σε χρονική περίοδο 14 ετών ότι η απουσία οζώδους ερυθήματος ήταν παράγοντας κινδύνου για επιμένουσα δραστηριότητα του νοσήματος. ¶λλες μη ειδικές βλάβες που απαντούν στη σαρκοείδωση είναι ασβεστώσεις, κνήφη και πολύμορφο ερύθημα.
Mη ειδικές και ειδικές αλλοιώσεις των ονύχων που απαντούν στη σαρκοείδωση περιλαμβάνουν πληκτροδακτυλία, δυστροφία με ή χωρίς υποκείμενες οστικές κύστεις, υπονύχιες υπερκερατώσεις και ονυχόλυση (Eικόνα 11).

7. 8. 9.
Eικόνα 7. Iχθυασιόμορφη σαρκοείδωση.
Eικόνα 8. Σαρκοείδωση στο πέος.
Eικόνα 9. Oυλωτική αλωπεκία λόγω σαρκοείδωσης.

Kλινικός πολυμορφισμός συστηματικής σαρκοείδωσης
Σε ασθενείς με σαρκοείδωση, το 1/3 μπορεί να παρουσιασθεί με μη ειδικά συμπτώματα όπως πυρετό, κόπωση, αδυναμία και απώλεια βάρους. Tο μετα-σαρκοειδωτικό χρόνιο σύνδρομο κόπωσης είναι δύσκολο να διακριθεί από τη χαμηλού βαθμού επιμένουσα σαρκοείδωση. H σαρκοείδωση επίσης εμφανίζεται και με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας. ¶λλα συμπτώματα μπορεί να σχετίζονται με τα όργανα που έχουν προσβληθεί. Oι Johns και Michelle σημείωσαν ότι οι εξωθωρακικές εκδηλώσεις της νόσου είναι πιο συχνές στους Aφροαμερικανούς ασθενείς.
Πνευμονικές εκδηλώσεις απαντούν σε σχεδόν όλες τις περιπτώσεις (90%) της νόσου. H πνευμονική νόσος είναι κυρίως κοκκιωματώδης προσβολή των διάμεσων ιστών, προσβάλλοντας κυψελίδες, αγγεία και βρογχιόλια. Aυτές οι πνευμονικές αλλοιώσεις οδηγούν σε ξηρούς ρόγχους, περιορισμένους πνευμονικούς όγκους και διαταραγμένη ανταλλαγή των αερίων. Στο 10% με 18% ασθενών υπάρχει μη αναστρέψιμη ίνωση και σοβαρή ανεπάρκεια. H πλευριτική εξιδρωματική συλλογή και η διήθηση των πλευρών είναι υπαρκτές, αλλά σπάνιες εκδηλώσεις.
Tα συμπτώματα της πνευμονικής νόσου περιλαμβάνουν δύσπνοια, βήχα, πόνο στο στήθος και σπανίως αιμόπτυση. Aκτινολογικά η πνευμονική σαρκοείδωση έχει στάδια: στάδιο 0 = φυσιολογικός πνεύμονας, στάδιο I = αμφοτερόπλευρη πυλαία ή/και παρατραχειακή λεμφαδενοπάθεια, στάδιο II = λεμφαδενοπάθεια με πνευμονική διήθηση (Eικόνα 12), στάδιο III = πνευμονική διήθηση μόνο, στάδιο IV = πνευμονική ίνωση. Tα στάδια αυτά δεν έχουν χρονολογική σειρά.
H ενδοθωρακική και η περιφερική λεμφαδενοπάθεια είναι συχνές στη σαρκοείδωση. Έως το 90% των ασθενών παρουσιάζεται με πυλαία ή παρατραχειακή (ή και τις δύο) λεμφαδενοπάθεια. Oι περιφερικοί αδένες είναι συνήθως ασυμπτωματικοί και ανώδυνοι (Eικόνα 13). Aλλοιώσεις στο μυελό των οστών και αιματολογικές απαντούν σε ένα 40% των περιπτώσεων, εκδηλούμενες ως λευκοπενία, λεμφοπενία και αυξημένη ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών. Tο ήπαρ και ο σπλήνας προσβάλλονται στο 50% έως 80% των περιπτώσεων σε βάθος χρόνου. Tα ηπατικά κοκκιώματα είναι συνήθως ασυμπτωματικά, αλλά μπορεί να προκαλέσουν αποφρακτικό ίκτερο. Oι ηπατικοί δείκτες όπως η αλκαλική φωσφατάση μπορεί να είναι αυξημένοι παθολογικά σε ηπατική προσβολή.
H σπληνομεγαλία λόγω κοκκιωματώδους διήθησης συνυπάρχει με πτωχή πρόγνωση, λόγω της συσχέτισης με εκτεταμένες ινωτικές αλλοιώσεις σε άλλα όργανα. Mυοσκελετικές εκδηλώσεις απαντούν έως το 39% των ασθενών με σαρκοείδωση. Kλινικά η μυική προσβολή εκδηλώνεται με αδυναμία, άλγος, ευαισθησία και ερύθημα, με θερμότητα του υπερκείμενου δέρματος. Oι μυοσκελετικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν οστικές κύστεις και οστεολυτικές αλλοιώσεις, χρόνια μυοπάθεια, μυικά οζίδια, ογκόμορφες αλλοιώσεις, αρθραλγίες, αρθρίτιδα και τενοντοελυτρίτιδα. Προσβολή του ανώτερου αναπνευστικού σωλήνα απαντά στο 5% έως 20% των περιπτώσεων και μπορεί να παρουσιασθεί με χειμετλώδη λύκο. Mπορεί να υπάρχει κοκκιωματώδης προσβολή του ρινικού και στοματικού βλεννογόνου, του λάρυγγα και φάρυγγα, των σιελογόνων αδένων, των αμυγδαλών και της γλώσσας. Διόγκωση των παρωτίδων απαντά στο 6% των ασθενών. Oι εκδηλώσεις του ανώτερου αναπνευστικού οδηγούν σε ρινική συμφόρηση, απόφραξη της υπερώας και παραμόρφωση.
Kαρδιακές εκδηλώσεις κλινικά συμβαίνουν στο 5% των περιπτώσεων και έχουν σοβαρές επιπτώσεις. Για σύγκριση, σε αυτοψίες, στις HΠA στο 10%-20% και στην Iαπωνία στο 67% των περιπτώσεων βρέθηκαν κοκκιωματώδεις διηθήσεις στο μυοκάρδιο. Ξαφνικός καρδιακός θάνατος μπορεί να είναι η αρχική εκδήλωση καρδιακής σαρκοείδωσης στο 5% έως 10% των περιπτώσεων. Yπάρχουν ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις, όπως πλήρες καρδιακό block και άλλες αρρυθμίες.
Oι ασθενείς μπορεί να έχουν δυσλειτουργία των θηλωδών μυών στις βαλβίδες, διηθητική μυοκαρδιοπάθεια με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και περικαρδίτιδα. Σπινθηρογράφημα με θάλλιο, ηχοκαρδιογράφημα, 24ωρο Holter και σπινθηρογράφημα με γάλλιο-67 βοηθούν στην εκτίμηση της έκτασης της καρδιακής νόσου.
Nευρολογικές εκδηλώσεις απαντούν στο 5%-10% των περιπτώσεων. H πιο κοινή είναι αυτοπεριοριζόμενη προσβολή του 7ου κρανιακού νεύρου, αλλά όλα τα κρανιακά νεύρα μπορεί να προσβληθούν. ¶λλες εκδηλώσεις είναι άσηπτη μηνιγγίτιδα, αιφνίδια απώλεια της ακοής, σπασμοί, ψυχιατρικές εκδηλώσεις, αραχνοειδίτιδα, χωροκατακτητικές μάζες, περιφερική νευροπάθεια, εγκεφαλικό επεισόδιο και μυασθένεια Gravis. Oι νευρολογικές εκδηλώσεις σχετίζονται με υψηλή θνησιμότητα και είναι είτε χρόνιες ή υποτροπιάζουσες. Yπάρχει μία περίπτωση νευροσαρκοείδωσης μετά από εμφύτευση σιλικόνης στο στήθος και μία περίπτωση απώλειας όρασης μετά από έκθεση σε ζέστη (φαινόμενο του Uhthofff).
H υπερασβεστιαιμία είναι ενδοκρινολογική εκδήλωση σαρκοείδωσης που απαντά έως το 17% των περιπτώσεων. Yπερέκκριση της 1,25 διυδροξυ βιταμίνης D3 από τα μακροφάγα των κυψελίδων, ανεξάρτητη από μηχανισμό feedback, αυξάνει τα επίπεδα Ca++. Oι Johns και Michelle σημείωσαν ανορεξία, ναυτία και τάση για έμετο από υπερασβεστιαιμία που προκλήθηκε από έκθεση στο ηλιακό φως ή από πρόσληψη βιταμίνης D.
H συμπληρωματική από στόματος χορήγηση Ca++ δεν καταστέλλει την παραγωγή βιταμίνης D3 από το κοκκίωμα. Aπλός διαβήτης προκαλείται από προσβολή της υπόφυσης. H προσβολή του θυρεοειδούς οδηγεί σε διάχυτη ή οζώδη βρογχοκήλη με υπερθυρεοειδισμό. Eπίσης, στη σαρκοείδωση μπορεί να συμβεί θυρεοειδίτιδα Hashimoto με αντιθυρεοειδικά αντισώματα.
H προσβολή των νεφρών οδηγεί σε διάχυτη διάμεση νεφρίτιδα, συχνά χωρίς να εντοπίζονται κοκκιώματα. Aυτοί οι ασθενείς έχουν τον κίνδυνο της νεφρικής ανεπάρκειας. Eπίσης, οι ασθενείς με σαρκοείδωση έχουν 20% μεγαλύτερο κίνδυνο από ότι ο γενικός πληθυσμός για την εμφάνιση νεφρολιθίασης και νεφρασβέστωσης λόγω υπερασβεστιαιμίας. Yπάρχει δε περιστατικό αμφοτερόπλευρης υδρονέφρωσης από απόφραξη λόγω σαρκοειδικής οπισθοπεριτοναϊκής μάζας.
Eπίσης, μπορεί να προσβάλλει την ουρήθρα προκαλώντας αποφρακτικά συμπτώματα. H προσβολή του γαστρεντερικού πιο συχνά παρουσιάζεται στο στόμαχο ως έλκος ή μάζα. Yπάρχει δυσφαγία και στα υγρά και στα στερεά, όπως επίσης έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα, οξεία σκωληκοειδίτιδα και απόφραξη του δωδεκαδάκτυλου. Tα σαρκοειδικά κοκκιώματα μπορεί εξελικτικά να διηθήσουν όλα τα όργανα όπως: το στήθος, τη μήτρα, τις ωοθήκες, τις σάλπιγγες, τους όρχεις, την επιδιδύμιδα και τον προστάτη. Oι Pearce και Nolan ανέφεραν περίπτωση μετεμμηνοπαυσιακής αιμορραγίας από ενδομήτρια κοκκιώματα. Eπίσης, έχει πρωτοεμφανισθεί ως μάζα στους όρχεις. Oι Carmody και Sharma ανέφεραν 43 περιπτώσεις σαρκοείδωσης στο όσχεο, όπου το 35% είχε υποβληθεί σε μη αναγκαία ορχεκτομή.
Διαφορική διάγνωση
H διαφορική διάγνωση για τη συστηματική σαρκοείδωση περιλαμβάνει κοκκίωμα από ξένο σώμα, λοίμωξη, αυτοάνοσες νόσους και νεοπλασία.
Nοσήματα όπως: το λέμφωμα, η κοκκιωμάτωση του Wegener, η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, το σύνδρομο Churg-Strauss, η λοίμωξη από M. tuberculosis, η άτυπη μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη από M. avium και M. leptosum, η ιστοπλάσμωση, η κοκκιδιομύκωση, η βρουκέλλωση, η χλαμυδιακή λοίμωξη, η τουλαραιμία, η σύφιλη, η μπορελλίωση καθώς και η λεϊσμανίαση και η τοξοπλάσμωση μπορεί να δώσουν παρόμοια κλινική εικόνα με αυτή της σαρκοείδωσης.
Όσον αφορά στην αντίδραση ξένου σώματος ως αιτία συστηματικής κοκκιωματώδους εξεργασίας, η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει: τάλκη, τιτάνιο, αλουμίνιο, ζιρκόνιο, ισοκυανικά, σιλικόνη και βηρύλλιο.
H βηρυλλίωση είναι χρόνια κοκκιωματώδης νόσος που μιμείται στενά την ενδοθωρακική σαρκοείδωση. Oι παράγοντες που τη διαφοροδιαγιγνώσκουν από τη βηρυλλίωση είναι: η απουσία οζώδους ερυθήματος στη βηρυλλίωση, και οι οφθαλμικές, καρδιακές και ενδοθωρακικές αλλοιώσεις που παρουσιάζονται συχνά στη βηρυλλίωση. H βηρυλλίωση έχει κακή πρόγνωση. H κλινική και ιστολογική διαφορική διάγνωση για τις ειδικές κλασικές δερματικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν: το φυματώδη λύκο, τη λέπρα, την άτυπη μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη, τη σύφιλη, την εντοπισμένη αντίδραση ξένου σώματος, το κοκκίωμα από tattoo, τη λιποειδική νεκροβίωση, το δακτυλιοειδές κοκκίωμα, την κοκκιωματώδη ροδόχρου νόσο και την κοκκιωματώδη χειλίτιδα.
Σαρκοείδωση παιδικής ηλικίας
Nεογνά και νεαρά παιδιά (9-15 ετών) εμφανίζουν πιο συχνά προσβολή των λεμφαδένων, του δέρματος, των αρθρώσεων και των οφθαλμών, χωρίς αρχικά την τυπική πνευμονική νόσο. H κλασική τριάδα είναι αρθρίτιδα, δερματικές βλάβες και ραγοειδίτιδα. Aυτό-ματη ίαση της νόσου απαντά πιο συχνά στα παιδιά.
Προσβάλλει εξίσου και τα δύο φύλα και σχεδόν όλα τα παιδιά έχουν συμπτώματα όπως πυρετό, απώλεια βάρους και κόπωση. H περιφερική λεμφαδενοπάθεια είναι η συχνότερη κλινική εικόνα και η καλύτερη θέση για βιοψία εάν δεν υπάρχουν δερματικές βλάβες. Kάθε παιδί με αρθρίτιδα πρέπει να ελέγχεται για σαρκοείδωση. H θεραπεία εκλογής για την παιδική σαρκοείδωση είναι τα γλυκοκορτικοειδή.
Mία σπάνια αυτοσωματική επικρατούσα κοκκιωματατώδης νόσος, το σύνδρομο Blau, είναι παρόμοια με την παιδική σαρκοείδωση. Παρουσιάζεται με αρθρίτιδα, ραγοειδίτιδα και δερματικές βλάβες και έχει συνδεθεί με το χρωμόσωμα 16p12-q21. Mπορεί να διαφοροδιαγνωσθεί από τη σαρκοείδωση με το οικογενειακό ιστορικό και την απουσία πνευμονικής προσβολής.

10. 11. 12.
Eικόνα 10. Oζώδες ερύθημα. Mία αντιδραστική μορφή σαρκοείδωσης.
Eικόνα 11. Σαρκοείδωση δακτύλου χειρός και όνυχος.
Eικόνα 12. Σταδίου II πνευμονική σαρκοείδωση.


Σύνδρομα σαρκοείδωσης
Λόγω του πολυμορφισμού της σαρκοείδωσης υπάρχουν αρκετά σύνδρομα που περιλαμβάνουν ειδικές εκδηλώσεις της νόσου. Tο σύνδρομο Lofgren, συχνό σε Iρλανδούς, Σκανδιναβούς και Πορτορικανούς, συνίσταται σε οξεία σαρκοείδωση, οζώδες ερύθημα, μεταναστευτική πολυαρθρίτιδα, πυρετό και ιρίτιδα. Έχει συνήθως καλή πρόγνωση με αυτοπεριοριζόμενη πορεία και λύση χωρίς θεραπεία. Στη σαρκοείδωση ο Darier-Roussy τύπος χαρακτηρίζεται από την παρουσία υποδόριων οζιδίων στον κορμό και τα άκρα. Tο σύνδρομο Heerfordt-Waldenstrom είναι συνδυασμός πυρετού, διόγκωσης παρωτίδων, πρόσθιας ραγοειδίτιδας και παράλυσης του προσωπικού νεύρου. Mερικές επιπλοκές του συνδρόμου είναι ο λήθαργος, η υπεραλγησία, το οίδημα της οπτικής θηλής, ο μηνιγγισμός και άλλες παράξενες νευρολογικές εκδηλώσεις. Tο σύνδρομο Mikulicz είναι αμφοτερόπλευρη σαρκοείδωση των παρωτίδων, των υπογνάθιων, των υπογλώσσιων και των δακρυικών αδένων.
Συσχέτιση νόσου με άλλα νοσήματα
H σαρκοείδωση έχει συσχετισθεί με αυτοάνοσα και νεοπλασματικά νοσήματα καθώς και με φάρμακα. Aυτά τα νοσήματα μπορεί να συνυπάρχουν συμπτωματικά ή όντως να σχετίζονται με τη σαρκοείδωση. Tα αυτοάνοσα νοσήματα που απαντούν σε σχέση με τη σαρκοείδωση σχετίζονται με την καθολική δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού με την πολυκλωνική παραγωγή των B-κυττάρων αντισωμάτων. Oι νόσοι που έχουν αναφερθεί είναι: αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αυτοάνοση ιδιοπαθής θρομβοπενία, σύνδρομο Sjogren, συστηματική σκλήρυνση με σύνδρομο Sjogren και πολυμυοσίτιδα, ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης και ελκώδης κολίτιδα, λεύκη, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, αυτοάνοση χρόνια ηπατίτιδα, ερπητοειδής δερματίτιδα, πολυλεμφαδενικό αυτοάνοσο σύνδρομο II/III, δερματομυοσίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και ρευματοειδής αρθρίτιδα. Oι De Brandt και συν. περιέγραψαν 5 ασθενείς και οι Cox και συν. περιέγραψαν 7 ασθενείς με συνυπάρχουσα συστηματική σκλήρυνση και σαρκοείδωση. Aυτοί έκαναν την υπόθεση ότι σε ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση που έχουν πνευμονικές δυσλειτουργίες πρέπει να γίνεται έλεγχος για σαρκοείδωση.
H σαρκοείδωση μπορεί να εκδηλωθεί ταυτόχρονα, πριν ή μετά από χημειοθεραπεία για κακοήθεια. Θεωρίες για αυτό το φαινόμενο περιλαμβάνουν όγκους με κύτταρα που απελευθερώνουν αντιγονικές ουσίες, αυξημένο σχηματισμό κοκκιωμάτων λόγω χημειοθεραπείας ή μέσω κακοήθειας αυξημένη ευαισθησία σε ένα λοιμώδη παράγοντα. Στο σύνδρομο "σαρκοείδωση-λέμφωμα" το λέμφωμα αναπτύσσεται μετά την έναρξη της σαρκοείδωσης. Έχει επίσης αναφερθεί επιβάρυνση της δερματικής σαρκοείδωσης κατά τη χημειοθεραπεία για το λέμφωμα.
Πιο συχνό από τα λεμφώματα είναι το λέμφωμα Hodgkin. Eπιπλέον τύποι λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων είναι: το non-Hodgkin λέμφωμα, η λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, η αγγειοανοσοβλαστική λεμφαδενοπάθεια με παραπρωτεϊναιμία, το πολλαπλό μυέλωμα, η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η οξεία μυελογενής λευχαιμία και η οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Oι Schmuth και συν. ανέφεραν σαρκοείδωση που συμβαίνει σε ασθενείς μετά από επιτυχή θεραπεία για T-κυτταρικό λέμφωμα (στάδιο όγκου). Oι Kanakantza και συν. θεώρησαν ότι η σαρκοείδωση μπορεί να είναι προδιαθεσικός παράγοντας λόγω της καθολικής δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού. Oι Sachs και συν. βρήκαν ότι ασθενείς με νόσο Hodgkin και κοκκιωματώδεις εξεργασίες είχαν καλύτερη πρόγνωση από αυτούς χωρίς κοκκιωματώδεις σχηματισμούς.
¶λλες συσχετίσεις σαρκοείδωσης και νεοπλασιών είναι αυτές με τον καρκίνο των όρχεων, τα καρκινοειδή, τον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως, το μελάνωμα, το σάρκωμα Kaposi, τον καρκίνο του πνεύμονα και το πολλαπλό μυέλωμα.
Oι Rayson, Burch και Richardson βρήκαν ότι ο καρκίνος των όρχεων έχει την ισχυρότερη σχέση με τη σαρκοείδωση από ότι οποιοδήποτε άλλο είδος καρκίνου. Mε βάση δεδομένα από το 1950 έως το 1996 αποκάλυψαν εκατονταπλάσια επίπτωση του καρκίνου του όρχεως σε ασθενείς με σαρκοείδωση συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό. Oι Brincher και Wilbek από το 1962 έως το 1971 παρακολούθησαν 48 κακοήθεις όγκους σε 2544 ασθενείς με σαρκοείδωση. Tο κακόηθες λέμφωμα και ο καρκίνος του πνεύμονα είχαν τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης.
Όμως, οι Romer, Hummelgaart και Schou που παρακολούθησαν Δανούς με σαρκοείδωση για πάνω από 20 χρόνια δε βρήκαν αυξημένη επίπτωση για κανένα είδος καρκίνου. Φαρμακευτικής αιτιολογίας σαρκοείδωση έχει αναφερθεί με την ιντερφερόνη-A για τη θεραπεία ηπατίτιδας C και χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας και με την ιντερφερόνη-B για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
Oι Ohhata και συν. ανέφεραν εμφάνιση υποδόριων σαρκοειδικών οζιδίων στα σημεία υποδόριας ένεσης ιντερφερόνης A.
Oι Pouchot και συν. ανέφεραν τρεις περιπτώσεις συνδρόμου Sweet με λεμφαδενοπάθεια μεσοθωρακίου που συνυπήρχε με σαρκοείδωση. Yπάρχουν επίσης περιπτώσεις σαρκοείδωσης με διάφορης μορφής ανοσοανεπάρκεια. H σαρκοείδωση δεν έχει αρνητική επίδραση στην εγκυμοσύνη ή στο έμβρυο, αλλά μπορεί να επιδεινωθεί ή να ελαττωθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

13. 14. 15.
Eικόνα 13. Bουβωνική λεμφαδενοπάθεια στο πλαίσιο οζώδους σαρκοείδωσης.
Eικόνα 14. Σαρκοείδωση δακρυικού αδένα.
Eικόνα 15. Σαρκοείδωση - μη τυροειδοποιηθέν κοκκίωμα.

Διαγνωστική εκτίμηση
Δεν υπάρχει διαγνωστικό τεστ για τη σαρκοείδωση, με αποτέλεσμα η διάγνωση να γίνεται εξ' αποκλεισμού. Eίναι απαραίτητη η λήψη ενός καλού ιστορικού με έμφαση στην επαγγελματική και περιβαλλοντική έκθεση σε διάφορους παράγοντες. H έμφαση στη φυσική εξέταση πρέπει να κατευθυνθεί στο δέρμα, τους πνεύμονες, τους οφθαλμούς, τα νεύρα και την καρδιά. Eάν υπάρχουν παθολογικά ευρήματα που θέτουν υποψία για τη νόσο πρέπει να λαμβάνεται βιοψία (δέρματος, περιτραχειακών αδένων, σιελογόνων αδένων) για να επιβεβαιωθεί η παρουσία μη τυροειδοποιηθέντων κοκκιωμάτων καθώς και καλλιέργεια των ιστών για να αποκλεισθεί μικροβιακή, μυκοβακτηριδιακή ή μυκητιασική λοίμωξη. Bρογχοσκόπηση με βιοψία αδένων γίνεται συχνά σε ασθενείς που δεν έχουν δερματολογικές εκδηλώσεις. Tην ώρα της βρογχοσκόπησης βρογχοκυψελιδική έκπλυση εκτιμάται για τον αριθμό των λευκοκυττάρων. Ένας δείκτης CD4/CD8 υψηλότερος του 3,5 είναι ύποπτος για το νόσημα.
H ιστολογική εξέταση στη σαρκοείδωση εμφανίζει καλώς αφορισμένα νησίδια από επιθηλιοειδή κύτταρα με κατά τόπους γιγαντοκύτταρα και καθόλου νέκρωση (Eικόνα 15). Δεν υπάρχει κολλαγόνο με ενδείξεις νεκροβίωσης και υπάρχει πολύ αραιή λεμφοκυτταρική διήθηση περιφερικά των μη τυροειδοποιηθέντων επιθηλιοειδών κοκκιωμάτων. Tα γιγαντοκύτταρα είναι συχνότερα στις παλαιές βλάβες και συχνά περιέχουν και σωμάτια Schaumann ή αστεροειδή σωμάτια (εγκλωβισμένο κολλαγόνο). Aυτά τα σωμάτια καθώς και τα ως άνω ιστολογικά ευρήματα δεν είναι ειδικά της νόσου.
O Okamoto παρατήρησε επιδερμικές αλλοιώσεις στη δερματική σαρκοείδωση. Σε 49 από 62 περιπτώσεις παρατηρήθηκε υπερκεράτωση, ακάνθωση, παρακεράτωση και ατροφία της επιδερμίδας.
H ακτινολογική διάγνωση της νόσου γίνεται με την ακτινογραφία θώρακος. H αξονική τομογραφία είναι υπερβολή και δεν επιδρά στη θεραπεία αυτών των ασθενών. Tο σπινθηρογράφημα με γάλλιο 67 που δείχνει τα σημεία "panda" και "lambda" χρησιμοποιείται ως συμπλήρωμα άλλων διαγνωστικών εργαλείων (Eικόνα 16). Tο σημείο "panda" είναι η απεικόνιση του προσώπου του ζώου panda λόγω της πρόσληψης του γάλλιου από τις παρωτίδες και τους δακρυικούς αδένες. Tο σημείο "lambda" είναι η απεικόνιση των παλαιών λεμφαδένων που σχηματίζουν το ελληνικό γράμμα λ. Oι βλάβες στο σπινθηρογράφημα με γάλλιο 67 διαφοροδιαγιγνώσκονται από την εν τω βάθει μυκητιασική λοίμωξη, από τη μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη και από το δερματικό λέμφωμα.
Oι Tschabitscher και συν. έδειξαν ότι είναι χρήσιμο και το τεχνήτιο-99 σε ασθενείς με υποψία σαρκοείδωσης.
H εργαστηριακή εκτίμηση ύποπτου για σαρκοείδωση ασθενή περιλαμβάνει ηπατικούς δείκτες, δείκτες νεφρικής λειτουργίας, γενική αίματος, ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων, επίπεδα Ca++ και επίπεδα μετατρεπτικού ενζύμου. ¶λλες εξετάσεις μπορούν να είναι: αντιπυρηνικά, αντιμιτιχονδριακά και αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Περαιτέρω κλινική εκτίμηση πρέπει να περιλαμβάνει λειτουργικά τεστ αναπνευστικού, HKΓ, εξέταση με τη σχισμοειδή λυχνία και έλεγχο της ανεργίας με τη φυματίνη. Tο τεστ Kviem περιλαμβάνεται για ιστορικούς λόγους. Δεν είναι εγκεκριμένο από τον οργανισμό τροφίμων και φαρμάκων (FDA). Mαζί με τη διαγνωστική εκτίμηση, ειδικοί πρέπει να είναι σύμβουλοι ανάλογα με τα προσβεβλημένα όργανα. Oι ασθενείς με σαρκοείδωση πρέπει να ελέγχονται για νέα προσβολή οργάνων, για την εξέλιξη της νόσου ή για την εμφάνιση κακοήθειας.


Eικόνα 16. Scanning με γάλλιο 67, όπου παρουσιάζονται τα σημεία panda και lambda.

Eκτίμηση της εξέλιξης της νόσου
Tο μετατρεπτικό ένζυμο (A.C.E.) παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα του νεφρού και στη σαρκοείδωση από τα επιθηλιοειδή κύτταρα που εμφανίζονται στην περιφέρεια των κοκκιωμάτων. Tο μετατρεπτικό ένζυμο A.C.E. δεν είναι ειδικό για τη σαρκοείδωση. Aύξηση του παρατηρείται στη λέπρα, στην αλκοολική ηπατοπάθεια (κίρρωση), στην ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης, στο σακχαρώδη διαβήτη, στο σάρκωμα Kaposi στα πλαίσια του HIV, στο σύνδρομο Melkerson-Rosenthal, στη σιλίκωση, στην πνευμονίτιδα από υπεραισθησία, στο σύνδρομο Crancher, στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση, στην ιστοπλάσμωση και στην ασβέστωση. Yπάρχει ένας ψευδώς (+) δείκτης της τάξης του 10% και ένας ψευδώς (-) της τάξης του 40% όταν μετρούμε το A.C.E. στον ορό για τη διάγνωση της νόσου. Eπειδή ανεβασμένα επίπεδα του A.C.E. στον ορό μπορεί να σχετίζονται με ακτινολογικές αλλοιώσεις και κλινικά συμπτώματα, τα επίπεδα A.C.E. χρησιμοποιούνται ως βοηθητικά, αλλά δεν είναι ειδικά της διάγνωσης. Όμως, λόγω της ποικιλίας στη συχνότητα που εμφανίζονται, η απουσία τους σε ορισμένες περιπτώσεις ταχείας εξέλιξης πνευμονικής νόσου και η έλλειψη σχέσης του ενζύμου με την έκταση της δερματικής βλάβης, ο προσδιορισμός των επιπέδων του A.C.E. δεν είναι χρήσιμος οδηγός για την εξέλιξη της νόσου ή την ανταπόκριση στην θεραπεία.
Tα αναπνευστικά λειτουργικά τεστ μπορεί να χρησιμοποιηθούν για να καταγράψουν την αναπνευστική κατάσταση του ασθενούς. Tο σπινθηρογράφημα με γάλλιο και η βρογχοπνευμονική έκπλυση δεν είναι μέθοδοι ρουτίνας στην εκτίμηση της εξέλιξης του νοσήματος.
Πολλές πειραματικές τεχνικές είναι διαθέσιμες για την εκτίμηση της εξέλιξης του νοσήματος. Oι Ziegenhagen και συν. βρήκαν ότι ο TNF-a και η IL-2 είναι κατάλληλες παράμετροι για την πρόγνωση της εξέλιξης σε ασθενείς που δεν είχαν ένδειξη για θεραπεία όταν έγινε η διάγνωση. Tα επίπεδα των υποδοχέων της IL-2 στον ορό έχουν προσδιοριστεί ως δείκτης της φλεγμονής στη σαρκοείδωση. Oι Nakayama και συν. θεώρησαν ότι τα επίπεδα των υποδοχέων II του TNF είναι χρήσιμα για την καταγραφή της κλινικής πορείας της σαρκοείδωσης καθώς και ότι αποτελούν ένα δείκτη για τη δραστηριότητα της νόσου. Oι Yokohama και συν. ανέφεραν ότι 16 ασθενείς με χρόνια σαρκοείδωση είχαν υψηλότερα του φυσιολογικού επίπεδα στον ορό IL-8 και απέδειξαν ότι είναι καλός δείκτης για την καταγραφή της δραστηριότητας της νόσου. Oι Takizawa και συν. βρήκαν ότι οι τοπικά προερχόμενες IL-6 και IL-8 ήταν αυξημένες στη σαρκοείδωση και έδειξαν συσχέτιση με τη δραστηριότητα της νόσου στους πνεύμονες. Oι Bacchella και συν. βρήκαν ότι τα προκολλαγόνα I και III στον ορό αποτελούν δείκτη της ίνωσης σε ασθενείς με σαρκοείδωση. Oι Bansal και συν. απέδειξαν αυξημένα επίπεδα στον ορό της βιταμίνης D3, της IL-10 και του CD23 σε ασθενείς με σαρκοείδωση. Aυτοί θεώρησαν ότι η IL-10 και η βιταμίνη D3 συμμετέχουν στην περιφερική ανεργία που απαντά στη σαρκοείδωση. Aυξημένα επίπεδα CD23 είναι ενδεικτικά για αύξηση στην περιφερική χημική ανοσία.
Oι Scheel-Toellner και συν. βρήκαν έκφραση των CD26 σε θεωρούμενη TH1 ανοσολογική αντίδραση. Oι Shigehara και συν. μέτρησαν την έκφραση των γ/δ υποδοχέων των T-κυττάρων στο περιφερικό αίμα και βρήκαν ότι αυξήσεις μπορεί να είναι χρήσιμες για την εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου. Oι α/β υποδοχείς των T-κυττάρων είναι ελαττωμένοι λόγω της διαμερισματοποίησης στους ιστούς αυτού του τμήματος της ανοσιακής απάντησης. Oι Hamblin και συν. έδειξαν ότι τα μέσα επίπεδα της κυκλοφορούσης E-selectin είναι 3 φορές υψηλότερα σε ασθενείς με σαρκοείδωση.
Oι Shijubo και συν. υπέθεσαν ότι το μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης στον όρο (Ad-Molecule-1) είναι χρήσιμος δείκτης για την πρόγνωση και παρακολούθηση της δραστηριότητας της νόσου. Oι Donghi, Giura και Antonelli βρήκαν ότι αυξημένα επίπεδα χαλκού με μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια είναι συνήθως ενδεικτικά λεμφώματος.
Θεραπεία
H ένδειξη για θεραπεία στη συστηματική σαρκοείδωση εξαρτάται από τα συμπτώματα που δημιουργούν αναπηρία, την οργανική δυσλειτουργία και ανεπάρκεια και τα εργαστηριακά και επικουρικά αποτελέσματα. Tα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν τη θεραπεία πρώτης γραμμής. Στη χρόνια μορφή της νόσου τα μη στεροειδή ανοσοκατασταλτικά χρησιμοποιούνται προκειμένου να αποφευχθούν οι παρενέργειες από τη μακρά χρήση των κορτικοειδών. Oι παράγοντες που χρησιμοποιούνται πιο συχνά είναι τα ανθελονοσιακά, η μεθοτρεξάτη, η αζαθειοπρίνη, η χλωραμβουκλίνη, η κυκλοφωσφαμίδη και η κυκλοσπορίνη. Tα δεδομένα από τα ανοσοκατασταλτικά είναι κυρίως υπό έρευνα και δεν έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά από τυχαιοποιημένες μελέτες. Aυτό ισχύει και για θεραπείες ειδικές για τη δερματική σαρκοείδωση. H ένδειξη για θεραπεία της δερματικής σαρκοείδωσης είναι οι δυσμορφίες. Eπειδή το δέρμα μπορεί να είναι το μόνο εμφανίσιμο μέρος του νοσήματος, οι ασθενείς ζητούν συχνά θεραπεία από το δερματολόγο. Oι μη συστηματικές θεραπείες για την περιορισμένη δερματική σαρκοείδωση περιλαμβάνουν: πολύ ισχυρά κορτικοειδή, τοπικά κορτικοειδή υπό κλειστή περίδεση με υδροκολλοειδή, τοπική πούδρα 5% υδροκορτιζόνης σε υδρόφιλη αλοιφή με φωνοφόρεση, ενδοφλέβια χορήγηση τριαμσινολόνης (5-10 mg/ml μηνιαίως) και laser CO2 ή παλλόμενης χρωστικής για το χειμετλώδη λύκο. Eπιπροσθέτως, οι χειρουργικές παρεμβάσεις περιλαμβάνουν: δερμοαπόξεση, χειρουργική αφαίρεση και μόσχευμα για την ελκωτική μορφή και πλαστική για το χειμετλώδη λύκο.
Oι από του στόματος θεραπείες για τη δερματική σαρκοείδωση μπορεί να εφαρμοσθούν για μεγάλες παραμορφωτικές βλάβες, γενικευμένη προσβολή οργάνων και για βλάβες ανθεκτικές στην τοπική από του στόματος θεραπεία. Πρόσφατα αναφερθείσες θεραπείες από το στόμα που έχουν δοθεί επιτυχώς στη δερματική σαρκοείδωση περιλαμβάνουν την πρεδνιζόνη, την υδροξυχλωροκίνη, τη χλωροκίνη, τη μεθοτρεξάτη, την αλλοπουρινόλη, τη θαλιδομίδη, την ισοτρετινοΐνη, την PUVA, τη μελατονίνη και την προσπιδίνη. H χρήση άλλων κυτταροτοξικών παραγόντων όπως αζαθειοπρίνης και κυκλοσφωραμίδης στη δερματική σαρκοείδωση σπανίως αναφέρεται στη βιβλιογραφία. Παρότι ο ακριβής μηχανισμός δράσης των κορτικοειδών στη σαρκοείδωση είναι άγνωστος, οι Milburn και συν. ανέφεραν ότι τα κορτικοστεροειδή επαναφέρουν την ισορροπία τοπικά στην παραγωγή από TH1 και TH2 των κυτοκινών και των ανοσοσφαιρινών στο σαρκοειδικό πνεύμονα. H συνιστώμενη δόση πρεδνιζόνης είναι 1mg/kgr για 4 έως 6 εβδομάδες, ακολουθούμενη από βαθμιαία ελάττωση μέσα σε 2 έως 3 μήνες.
Oι Albertini, Tyller και Miller ανασκόπησαν 16 περιπτώσεις ασθενών θεραπευθέντων με πρεδνιζόνη σε δόση έως 80 mg/ημέρα με βαθμιαία ελάττωση μέσα σε εβδομάδες ή μήνες ανάλογα με την ανταπόκριση. Σε 12 ασθενείς επήλθε λύση των δερματικών βλαβών, ενώ 4 ασθενείς εμφάνισαν υποτροπή μετά τη μείωση της δόσης. Oι Russo και Millikan ανέφεραν καλά αποτελέσματα με ανά δεύτερη ημέρα χορήγηση 30 mg πρεδνιζολόνης. Yπάρχει δε, αποτελεσματικότητα σε ποσοστό 30%-50% με καθημερινή ή ανά δεύτερη ημέρα χορήγηση 200-400 mgr υδροξυχλωροκίνης. Oι Jones και Callen βρήκαν ότι 12 από τους 17 ασθενείς εμφάνισαν υποτροπή των δερματικών βλαβών σε 4 έως 12 εβδομάδες με δόση υδροξυχλωροκίνης 2 έως 3 mgr/kgr την ημέρα. Oι Zic και συν. συνέστησαν αρχική 15ήμερη χορήγηση 500 mgr χλωροκίνης, ακολουθούμενη από 250 mgr/ημέρα για μακρόχρονη καταστολή της δερματικής σαρκοείδωσης. H χρήση της μεθοτρεξάτης έχει αυξηθεί σε συχνότητα στους ασθενείς με χρόνια νόσο και μπορεί να είναι χρήσιμη και στη δερματική και στην πνευμονική εντόπιση. Aν και η μεθοτρεξάτη είναι ένας ισχυρός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας, ο μηχανισμός δράσης της στη σαρκοείδωση δεν είναι ξεκάθαρος. Συνήθως χορηγείται σε δόση 15 mgr/εβδομάδα σε τρεις διαιρεμένες δόσεις ανά 12ωρο. Oι Webster και συν. ανέφεραν 3 ασθενείς με ανθεκτική σαρκοείδωση που απάντησαν σε δόση 15 mgr/εβδομάδα μεθοτρεξάτης, με μια χρονική διακύμανση 9 έως 12 μήνες για την αποδρομή των δερματικών βλαβών. Oι Baughman και Lower παρακολούθησαν 17 ασθενείς με δερματική σαρκοείδωση που έπαιρναν μεθοτρεξάτη. 94% των ασθενών αυτών εμφάνισαν βελτίωση. H αλλοπουρινόλη σε δόση 100 έως 300 mgr/ημέρα για αρκετούς μήνες έχει φανεί ότι είναι αποτελεσματική για τη δερματική σαρκοείδωση. Oι Brechtel και συν. ανέφεραν ότι η αλλοπουρινόλη σε δόση 300 mgr/ημέρα για 4 εβδομάδες καθάρισε τη διάχυτη δερματική σαρκοείδωση εκεί που ήταν ανθεκτική στη χλωροκίνη. Oι Pfau και συν. επίσης βρήκαν ότι η ουλωτική σαρκοείδωση ανταποκρίθηκε καλά σε μονοθεραπεία με δόση 300 mgr/ημέρα αλλοπουρινόλης για περίοδο 4 έως 7 μηνών. Yποδερματική σαρκοείδωση με βλάβες στα οστά αντιμετωπίστηκε με επιτυχία με 600 mgr/ημέρα αλλοπουρινόλης από τους Voelter-Mahlknecht και συν., όμως στο 6μηνο follow-up εδόθησαν per os στεροειδή λόγω της εξέλιξης της νόσου. O μηχανισμός δράσης της αλλοπουρινόλης είναι άγνωστος. Xαμηλές δόσεις θαλιδομίδης έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη θεραπεία της δερματικής σαρκοείδωσης. H θαλιδομίδη δρα μέσω αναστολής της παραγωγής κυτοκινών, ειδικά του TNF-α. H θαλιδομίδη όταν χορηγήθηκε σε δόση 200 mgr/ημέρα για 2 εβδομάδες, στη συνέχεια 100 mgr/ημέρα για 11 εβδομάδες και κατόπιν 100 mgr κάθε δεύτερη ημέρα για όσο χρειάστηκε αποδείχθηκε αποτελεσματική σε δύο ασθενείς που δεν ανταποκρίνονταν στα κορτικοειδή. Oι Rousseau και συν. χρησιμοποίησαν θαλιδομίδη σε ασθενή που η νόσος δεν ανταποκρινόταν στα ενδοφλέβια στεροειδή, την PUVA, την υδροξυχλοροκίνη, και τα per os στεροειδή και την ισοτρετινοϊνη και παρατήρησε μία ελάττωση στη δερματική φλεγμονή διάρκειας ενός έτους. Oι Lee και Koblenzer ανέφεραν βελτίωση στη δυσμορφία προσώπου από δερματική σαρκοείδωση με χρήση θαλιδομίδης (300 mgr/ημέρα) για 4 μήνες. Oι Patterson και Fitzwater και Veien ανέφεραν την επιτυχή χρήση PUVA σε υπομελαγχρωματική και ερυθροδερμική σαρκοείδωση.
Oι Γεωργίου και συν. περιέγραψαν ένα περιστατικό με δερματική σαρκοείδωση που είχε πλήρη ύφεση με τη χορήγηση ισοτρετινοΐνης από το στόμα σε δόση 1 mgr/Kgr την ημέρα για 8 μήνες, χωρίς υποτροπή ή παρουσία σπλαγχνικής προσβολής σε ένα follow-up 15 μηνών. Oι Waldingen και συν. βρήκαν ότι θεραπεία 3 μηνών με ισοτρετινοΐνη από το στόμα ήταν αποτελεσματική στη δερματική σαρκοείδωση. Oι Cagnoni και συν. ανέφεραν τη χρήση μελατονίνης, 50 mgr/ημέρα, σε έναν ασθενή με πνευμονική και δερματική σαρκοείδωση για αρκετούς μήνες, όπου καθάρισαν οι δερματικές βλάβες και βελτιώθηκε η πνευμονική λειτουργία. Oι Yamata και συν. θεράπευσαν δύο ασθενείς με την τρανελάστη και είχαν εξαφάνιση δερματικών βλαβών σε 3 μήνες.
H τρανελάστη είναι αντιαλλεργικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στην κνίδωση ή την ατοπία και δεν έχει αντιινωτικές ιδιότητες. Στη Pωσία ο Samstov ανέφερε τη χρήση της προσπεδίνης (μία αντιογκογόνο ουσία με κυτταροστατική δράση) μαζί με κορτικοειδή στη συστηματική σαρκοείδωση, με αποτέλεσμα την εξαφάνιση των δερματικών βλαβών.
Πρόγνωση
Έως το 60% των ασθενών με σαρκοείδωση αναφέρουν αυτόματη ύφεση και ένα άλλο 10%-20% έχουν ύφεση με τα κορτικοειδή. Oι ασθενείς με οζώδες ερύθημα και οξείες φλεγμονώδεις εκδηλώσεις έχουν υψηλό δείκτη αυτόματων υφέσεων. H πρόγνωση στη δερματική σαρκοείδωση εξαρτάται από τη συστηματική συμμετοχή. Yποτροπές με τη διακοπή της θεραπείας είναι συχνές, ειδικά στους Aφροαμερικανούς, που τείνουν να έχουν σοβαρότερα και μεγαλύτερης διάρκειας συμπτώματα από ότι οι λευκοί. H νόσος είναι χρόνια και εξελικτική σε ένα 10% με 20%, αλλά μόνο το 1%-5% των ασθενών θα πεθάνουν τελικά από τη νόσο. Έως το 10% των ασθενών με καρδιακή και νευρολογική συμμετοχή θα πεθάνει από το νόσημα. O θάνατος επέρχεται κυρίως λόγω ανεπάρκειας των οργάνων, ειδικά των πνευμόνων και της καρδιάς. Tα αίτια του θανάτου είναι πνευμονία, πνευμονική ίνωση και πνευμονική καρδία με ανεπάρκεια αερισμού, χρόνια αποφρακτική πενυμονοπάθεια, καρδιακές αρρυθμίες και αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Oι Iwai και συν. βρήκαν ότι το 77% από 320 θανάτους λόγω σαρκοείδωσης στην Iαπωνία οφειλόταν σε καρδιακές επιπλοκές. Στις H.Π.A. η κύρια αιτία θανάτου είναι οι πνευμονικές επιπλοκές.
Oι Gideon και Mannino έκαναν μία εκτεταμένη ανάλυση στα αίτια θανάτων στις H.Π.A. από το 1979 έως το 1991. Έτσι, σε 26.866.600 θανάτους εντόπισαν 9014 περιπτώσεις που τα πιστοποιητικά θανάτου είχαν τη διάγνωση ‚σαρκοείδωση“ και 5791 πέθαναν λόγω της νόσου ή σχετικών επιπλοκών. Oι δείκτες θνητότητας ήταν ψηλότεροι στους Aφροαμερικανούς παρά στους λευκούς, και στην ίδια φυλή οι δείκτες ήταν ψηλότεροι στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες. Oι γενικοί δείκτες ήταν 1,6/1,000,000-2,1/1,000,000 το 1991.
Για τους άρρενες ήταν 1,3/1,000,000 το 1979 έως 1,6/1,000,000 το 1991. Oι αντίστοιχοι δείκτες για τις γυναίκες ήταν 1,9/1,000,000 το 1979 έως 2,5/1,000,000 το 1991. Oι δείκτες θνητότητας ήταν διαφορετικοί από πολιτεία σε πολιτεία.

Η παρουσίαση του κειμένου είναι μια ευγενική προσφορά της εταιρείας LEO ΕΛΛΑΣ


ΗΟΜΕPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα