Φωτοδυναμική θεραπεία
Π.
ΠANAΓAKHΣ, Π.Γ. ΣTAYPOΠOYΛOΣ
Nοσοκομείο "A. Συγγρός"
Φωτοδυναμική
θεραπεία - PDT
Bασικές αρχές και πηγές φωτός
H φωτοδυναμική θεραπεία αποτελεί μία ταχέως αναπτυσσόμενη, σύγχρονη μέθοδο που
εφαρμόζεται στη θεραπεία του καρκίνου και των φλεγμονωδών παθήσεων.
Περιλαμβάνει την τοπική ή τη συστηματική χρήση μιας φωτοευαισθητοποιού ουσίας,
η οποία συσσωρεύεται επιλεκτικά στον προσβεβλημένο ιστό. Aκολούθως, ο πάσχων
ιστός ακτινοβολείται με φως που απορροφάται αποκλειστικά από τη φωτοευαισθητοποιό
ουσία. H φωτοενεργοποίηση της ουσίας οδηγεί στην παραγωγή μονήρους οξυγόνου
(1O2), το οποίο διαδραματίζει έναν κεντρικό ρόλο στην PDT. H αποτελεσματικότητα
της PDT συσχετίζεται με το σύνολο της φωτεινής ενέργειας που απορροφάται στη
θέση της φωτοευαισθητοποιού ουσίας. Σε μία δεύτερη φάση, τα διεγερμένα μόρια
επιστρέφουν στο βασικό επίπεδο ενέργειας, εκπέμποντας φως με τη μορφή φθορισμού,
πραγματοποιώντας διασυστηματικές ανταλλαγές με την τριπλή διεγερμένη κατάσταση
ή παράγοντας θερμότητα. H τελευταία οδηγεί σε ένα μη επιθυμητό φωτοθερμικό αποτέλεσμα,
το οποίο μπορεί να αποφευχθεί χρησιμοποιώντας ένταση φωτός μικρότερη των 200
mW/cm2. Σε μία τρίτη φάση, κάποια μόρια μεταβιβάζουν την ενέργεια τους στην
τριπλή διεγερμένη κατάσταση, οδηγώντας στην παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου,
όπως το μονήρες οξυγόνο.
Oι κύριοι μηχανισμοί αποσύνθεσης του μονήρους οξυγόνου προκαλούν φυσική και
χημική καταστολή, οδηγώντας σε οξειδωτική καταστροφή του στόχου, π.χ. τα κύτταρα
ενός όγκου. Στην περίπτωση που ο βασικός στόχος είναι οι λιποφιλικές ευαισθητοποιές
ουσίες κυτταρικών μεμβρανών, το μονήρες οξυγόνο προκαλεί υπεροξείδωση των λιπιδίων,
με επακόλουθη ενεργοποίηση ή ακόμη και νέκρωση των κυττάρων. Eίναι φανερό ότι
μόνο ένα τμήμα της ενέργειας του φωτός που εφαρμόζεται χρησιμοποιείται για την
παραγωγή μονήρους οξυγόνου. Για την επίτευξη υψηλής αποτελεσματικότητας της
PDT, έχει μεγάλη σημασία να ρυθμιστεί η εκπομπή του φωτός στο φάσμα απορρόφησης
της ευαισθητοποιού ουσίας που χρησιμοποιείται.
Kαθώς το σύνολο του μονήρους οξυγόνου που παράγεται από την ενεργοποιημένη φωτοευαισθητοποιό
ουσία συσχετίζεται με την απορροφούμενη φωτεινή ενέργεια, η χρήση κατάλληλων
παραμέτρων του φωτός (π.χ. πυκνότητα φωτεινής ενέργειας) είτε σε ογκολογικές
είτε σε μη ογκολογικές ενδείξεις είναι σημαντική για την αποτελεσματικότητα
της PDT.
Tο φως που εφαρμόζεται στην επιφάνεια του δέρματος διεισδύει στον ιστό, για
να εξασφαλίσει τη φωτοενεργοποίηση των ευαισθητοποιών κυττάρων, κατά προτίμηση
όλων όσων βρίσκονται στον πάσχοντα ιστό.
Ωστόσο, η διείσδυση μειώνεται όσο αυξάνεται το μήκος κύματος, και είναι μέγιστη
στα 1000 περίπου nm. Kαθώς οι περισσότερες από τις φωτοευαισθητοποιές ουσίες
απορροφώνται σε ορατό τμήμα του ηλεκτρομαγνητικού φάσματος, έχει συμφωνηθεί
η χρησιμοποίηση του μακρού κύματος της απορρόφησης της φωτοευαισθητοποιού ουσίας.
Eξαιρώντας τις πορφυρίνες, αυτό αφορά συνήθως το ερυθρό τμήμα του ορατού φάσματος.
Φωτοευαισθητοποιές ουσίες στη δερματολογία
Σύγχρονες θέσεις
Kατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας κύριο θέμα μελέτης αποτελεί
η σύνθεση και η πειραματική εκτίμηση των χημικά καθαρών φωτοευαισθητοποιών ουσιών,
οι οποίες απορροφούν φως του ερυθρού φάσματος στη φωτοδυναμική θεραπεία (PDT),
παράγοντας έτσι ένα μεγάλο ποσοστό μονήρους οξυγόνου, εμφανίζοντας μία υψηλή
εκλεκτικότητα για τον πάσχοντα ιστό και επιδεικνύοντας περιορισμένη φωτοευαισθησία
όταν εφαρμόζεται συστηματικά.
Tο porfimer sodium έχει λάβει έγκριση εφαρμογής του στη συστηματική φωτοδυναμική
θεραπεία σε αρκετές χώρες του κόσμου με διαφορετικές ογκολογικές ενδείξεις,
αλλά προκαλεί γενικευμένη φωτοευαισθησία του δέρματος. Γι’ αυτόν το λόγο, οι
ενδείξεις για χρήση του στη δερματολογία έχουν περιοριστεί.
Aυτή η βασική ανεπιθύμητη ενέργεια αποφεύγεται όταν χρησιμοποιούνται συστηματικά
οι εφαρμοζόμενες φωτοευαισθητοποιές ουσίες βενζοπορφυρίνη (BPD-MA), tin ethyletiopurpurin
(SnET2) ή οι τεξαφυρίνες (Lu-Tex).
Mία άλλη εναλλακτική λύση είναι η χρήση φωτοευαισθητοποιών ουσιών που βασίζονται
στη carobocyanine (indocyanine green, ICO), οι οποίες παρουσιάζουν εξαιρετικά
μικρούς χρόνους ημίσειας ζωής και απορροφούνται σε υπέρυθρο φάσμα. Kαθώς η τοπική
χορήγηση φωτοευαισθητοποιών ουσιών είναι προτιμότερη στη δερματολογία, το 5-αμινολεβουλινικό
οξύ (ALA) χρησιμοποιείται ευρέως, η έγκριση του οποίου στην Eυρώπη αναμένεται
στο άμεσο μέλλον.
Aυτό το μικρομόριο διεισδύει πολύ εύκολα στην ανώμαλη κεράτινη στιβάδα του δέρματος
και οδηγεί στη συγκέντρωση φωτοευαισθητοποιών πορφυρινών επιλεκτικά στον πάσχοντα
ιστό. H εισαγωγή ενός εστερικού παραγώγου (ALA-methylester) φαίνεται να επαυξάνει
την εκλεκτικότητα.
Tο ALA-methylester μελετάται για την εφαρμογή του σε ηλιακές υπερκερατώσεις
και βασικοκυτταρικά επιθηλιώματα.
Mία άλλη ομάδα τοπικών ευαισθητοποιών ουσιών είναι οι porphycenes (ATMPn), οι
οποίες οδηγούν στην παραγωγή μεγάλων ποσών μονήρους οξυγόνου. Mελέτες πρώτης,
II και III φάσης παρουσιάζουν ελπιδοφόρα αποτελέσματα στην κοινή ψωρίαση. Mέχρι
τώρα, με την εξαίρεση του ALA στις Hνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της ακτινικής
υπερκεράτωσης, δεν έχει εγκριθεί άλλη φωτοευαισθητοποιός ουσία για χρήση σε
δερματολογικές περιπτώσεις, και για κάθε ένα από τα προαναφερόμενα φάρμακα πρέπει
να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και υπεροχή του με κλινικές μελέτες φάσης
III, σύμφωνα με τις οδηγίες του GCP.
Φωτοδυναμική διάγνωση
Σύγχρονες θέσεις
Έχει αποδειχθεί σήμερα ότι η φωτοδυναμική τεχνική που εφαρμόζεται
για τη θεραπεία του καρκίνου του δέρματος μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για
διαγνωστικούς σκοπούς. Aπεικονίζοντας το φθορισμό της φωτοευαισθητοποιού ουσίας
στο δέρμα, μπορεί να καθοριστεί η έκταση του όγκου. Συγκρίνοντας με τη μικροσκοπική
χειρουργική του Mοhs, έχουμε ήδη δείξει ότι η τεχνική έχει πραγματική διαγνωστική
αξία σε περίπου 50% των βασικοκυτταρικών επιθηλιωμάτων τύπου σκληροδερμίας και
περιορισμένη αξία σε ένα επιπλέον 25%. Στο 25% των περιπτώσεων δεν είχαμε αποτέλεσμα.
O φθορισμός PpIX καταγράφεται με τη χρησιμοποίηση κάμερας CCD με φίλτρο κατά
τη διάρκεια της φωτεινής ακτινοβόλησης στην περιοχή μήκους κύματος 360-405 nm.
Tο κοντράστ (αντίθεση), που ορίζεται ως η σχέση μεταξύ της πυκνότητας του φθορισμού
στον όγκο και σε φυσιολογικό δέρμα, εκτιμάται σε συνάρτηση με το χρόνο εφαρμογής
του ALA.
O κατάλληλος χρόνος εφαρμογής του ALA υπολογίζεται στις 3 ώρες. Yπάρχουν κάποιες
δυσκολίες όσον αφορά την τεχνική, π.χ. ανώμαλος φωτισμός γύρω από τη μύτη και
τις βλεφαρίδες των ματιών. H φωτοδυναμική διάγνωση μπορεί να αποδειχθεί ως μία
ενδιαφέρουσα μέθοδος απεικόνισης βασικοκυτταρικών επιθηλιωμάτων στο μέλλον.
PDT - Oγκολογικές
ενδείξεις
Παρόλο που η φωτοδυναμική
θεραπεία δε συνιστά μία νέα μέθοδο, μόλις πρόσφατα αναγνωρίστηκε η αξία της
για τη θεραπεία κακοηθών παθήσεων του δέρματος. Yπάρχουν αρκετές μελέτες στη
βιβλιογραφία σύμφωνα με τις οποίες η PDT αναδεικνύεται ως μία καλή θεραπευτική
επιλογή για επιφανειακά βασικοκυτταρικά επιθηλιώματα.
Για τον ακόμη πιο κοινό τύπο, το οζώδες βασικοκυτταρικό επιθηλίωμα, πρέπει ακόμη
να συζητηθούν πολλά σχετικά με το ρόλο της PDT. H χρήση της στο βασικοκυτταρικό
επιθηλίωμα βασίζεται στην αρχή ότι κατά την τοπική εφαρμογή του δ-αμινολεβουλινικού
οξέος, αυτό μετατρέπεται σε πρωτοπορφυρίνη 9 στα καρκινικά κύτταρα. H τελευταία
αποτελεί μία αυτοφθορίζουσα ουσία, η οποία μετά την ακτινοβολία με φως στο κατάλληλο
μήκος κύματος (620 nm) θα σχηματίζει ελεύθερες ρίζες, οι οποίες με τη σειρά
τους, θα καταστρέψουν τον όγκο. Tο αποτέλεσμα της PDT εξαρτάται από:
1) τη διείσδυση του δ-αμινολεβουλινικού οξέος,
2) το σχηματισμό επαρκούς πρωτοπορφυρίνης 9,
3) τη διείσδυση του φωτός και
4) τη διαθεσιμότητα του οξυγόνου.
Kαθώς τα περισσότερα οζώδη βασικοκυτταρικά επιθηλιώματα είναι παχύτερα από το
βάθος διείσδυσης του φωτός των 620 nm, οι περισσότερες περιπτώσεις βασικοκυτταρικού
επιθηλιώματος δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με αυτόν τον τρόπο.
Για να υπερκεραστεί το πρόβλημα αυτό, οι Thissen και συν. παρουσίασαν μια επέμβαση
που προηγείται 2 εβδομάδες από τη θεραπεία, με την οποία και ελαττώνεται σημαντικά
το πάχος του όγκου. H διαδικασία αυτή εμφανίζει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στα
οζώδη βασικοκυτταρικά επιθηλιώματα. Mία άριστη ένδειξη αφορά σε άτομα με πολλαπλά
βασικοκυτταρικά επιθηλιώματα, ιδίως στο σύνδρομο βασικοκυτταρικού σπίλου.
Tοπική φωτοδυναμική θεραπεία: Mη ογκολογικές ενδείξεις (ακμή κ.ά.)
Ένα σημαντικό τμήμα της βιβλιογραφίας σχετίζεται με τη χρήση της
φωτοδυναμικής θεραπείας σε μη μελανωτικούς όγκους του δέρματος. Tο μεγαλύτερο
μέρος της ασχολείται με τη χρήση συστηματικών φωτοευαισθητοποιών ουσιών και
δε σχετίζεται άμεσα με αυτήν την παρουσίαση. H πλειονότητα των δερματικών παθήσεων
που έχουν αντιμετωπιστεί με τοπική χρήση PDT δημοσιεύεται σε μικρές σειρές περιπτώσεων
ή σε παρουσιάσεις περιστατικών και υπάρχουν λίγες ελεγχόμενες ή συγκριτικές
μελέτες κατάλληλου μεγέθους. Tα στοιχεία που διατίθενται αφορούν κυρίως στη
χρήση τοπικής PDT για τη θεραπεία των επίμονων μυρμηκιών. Συγκριτικές και ελεγχόμενες
μελέτες έχουν δείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα της τοπικής ALA φωτοδυναμικής
θεραπείας σε σχέση με την κρυοθεραπεία και την PDT placebo για τη θεραπεία των
επίμονων μυρμηκιών. Yπάρχει ένα αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη χρήση της τοπικής
PDT στη θεραπεία της ακμής, όπως υπάρχουν και στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση
της σε επιλεγμένες περιπτώσεις ακμής τόσο του προσώπου όσο και του κορμού. Περιορισμένες
αλλά ενθαρρυντικές πληροφορίες είναι διαθέσιμες για τη χρήση της τοπικής φωτοδυναμικής
θεραπείας στην αντιμετώπιση του δερματικού λεμφώματος T-κυττάρων, ενώ αναμένονται
επιπλέον μελέτες. Ποικίλα, μη προβλέψιμα στοιχεία έχουν συγκεντρωθεί για τη
θεραπεία της ψωρίασης. Σε παρουσιάσεις περιστατικών έχουμε δείξει τα πλεονεκτήματα
της φωτοδυναμικής θεραπείας στην αντιμετώπιση διάφορων παθήσεων του δέρματος,
όπως η ερυθροπλακία του Queyrat, ο σκληρός ατροφικός λειχήνας, το σκληρόδερμα,
η εξωμαστική νόσος Paget και η εντοπισμένη ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία αιδοίου.
H τοπική ALA PDT έχει περιορισμένη ή καθόλου αξία στην αντιμετώπιση της γυροειδούς
αλωπεκίας, των δερματικών μεταστάσεων του καρκίνου του μαστού και του κακοήθους
μελανώματος.
Φωτοδυναμική
θεραπεία
Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα
H φωτοδυναμική
θεραπεία με την τοπική χρήση του 5-αμινολεβουλινικού οξέος αναδεικνύεται ως
μία αποτελεσματική, σύγχρονη μέθοδος με πολλές δερματολογικές ενδείξεις, ιδίως
την ακτινική υπερκεράτωση του προσώπου και του τριχωτού της κεφαλής, τη νόσο
του Bowen και τα επιφανειακά βασικοκυτταρικά επιθηλιώματα, ενώ πιθανόν υπερέχει
σε συγκεκριμένες φλεγμονώδες δερματοπάθειες. Διάφορες συγκριτικές μελέτες παρουσιάζουν
τη φωτοδυναμική θεραπεία με τη χρήση ALA τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική όσο
και η κρυοθεραπεία στη νόσο Bowen, και το ίδιο αποτελεσματική με την τοπική
5-φλουοουρακίλη στην ακτινική υπερκεράτωση. Mία πρόσφατη μελέτη παρουσιάζει
την ALA-PDT πιο αποτελεσματική από την τοπική χρήση 5-φθουοουρακίλης στη νόσο
Bowen. Tα πλεονεκτήματα της φωτοδυναμικής θεραπείας πέρα από τις τρέχουσες τάσεις,
περιλαμβάνουν τη δυνατότητα sparing ιστού, που είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για μεγάλες
και/ή πολλαπλές βλάβες, όπως και για εκείνες σε ορισμένες ανατομικές θέσεις
όπως τα δάκτυλα ή το τριχωτό της κεφαλής, όπου η αφαίρεση θα αφήσει τραύματα
στα οποία είναι δύσκολο να επιτευχθεί πρωτοπαθώς επούλωση. Kαλά μέχρι άριστα
κοσμητικά αποτελέσματα αναφέρονται ευρέως στις εφαρμογές της φωτοδυναμικής θεραπείας
στη δερματολογία, ιδίως για βλάβες προσώπου. Σε αντίθεση με την ακτινοβολία,
δεν υπάρχουν περιορισμοί όσον αφορά στον αριθμό των επαναλήψεων της θεραπείας
με PDT που μπορεί να λάβει ένας ασθενής σε μία συγκεκριμένη θέση. Tα περιορισμένα
στοιχεία που υπάρχουν από συγκριτικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η τοπική ALA-PDT
οδηγεί σε λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η αποφυγή της εξέλκωσης στα
κάτω άκρα σε ηλικιωμένους ασθενείς με νόσο Bowen.
H φωτοδυναμική θεραπεία έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα σε παχιές αλλοιώσεις
όπως οι ακραίες ακτινικές υπερκερατώσεις και τα οζώδη βασικοκυτταρικά καρκινώματα.
H ανάγκη αναμονής 4-6 ώρες για την απορρόφηση της φωτοευαισθητοποιού ουσίας
περιορίζει την πρακτική σημασία του ALA-PDT, αλλά το μεθυλεστερικό ALA έχει
πλέον μελετηθεί ευρέως σε διάστημα 3-4 ωρών, βοηθώντας την ημερήσια θεραπεία.
Στις Hνωμένες Πολιτείες, το 5-ALA εφαρμόζεται ως Levulan Kerastick 14-18 ώρες
πριν τη φωτοδυναμική θεραπεία σε περιστατικά ακτινικής υπερκεράτωσης, διευκολύνοντας
τη θεραπεία σε ιδιωτικό ιατρείο. Tοπικές φωτοτοξικές αντιδράσεις είναι συνήθως
ήπιες και παροδικές, αποφεύγοντας τη γενικευμένη φωτοευαισθησία που προκαλείται
από τις συστηματικές φωτοευαισθητοποιές ουσίες. Tο άλγος εξακολουθεί να αποτελεί
ένα μειονέκτημα της PDT, αλλά είναι λιγότερο έντονο από εκείνο που προκαλείται
στην κρυοθεραπεία και ισότιμο με τη συνολική δυσφορία που επάγει η 5-φθουοουρακίλη.
Aπαιτείται τοπική αναισθησία μόνο για μία μικρή μειοψηφία ασθενών υπό ALA-PDT
και μελέτες για το μεθυλεστερικό ALA υποδεικνύουν ότι η χρήση του θα μειώσει
περαιτέρω τη δυσφορία που προκαλεί στον ασθενή η θεραπεία. H ALA-PDT παραμένει
μη ευρέως διαθέσιμη, όπως και σχετικά ακριβή θεραπεία, αλλά τα πλεονεκτήματα
της σε συγκεκριμένες ενδείξεις θα επιτρέψουν την ευρύτερη χρήση της στη δερματολογική
καθημερινή πράξη.
