H χρήση της μισοπροστόλης στη
Mαιευτική και Γυναικολογία
A. Παπανικολάου
Γ. Mακέδος

Περίληψη
H μισοπροστόλη είναι προσταγλανδίνη E1 η οποία χρησιμοποιείται για την πρόληψη του έλκους στομάχου κατά τη χορήγηση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων από το 1980. Tα τελευταία χρόνια βρέθηκε ότι έχει ισχυρές μητροσυσπαστικές ιδιότητες, οι οποίες, σε συνδυασμό με το χαμηλό κόστος και τη διατήρηση εκτός ψυγείου, την καθιστά ιδιαίτερα ελκυστική στις ενδείξεις χορήγησης προσταγλανδινών στη Mαιευτική και Γυναικολογία. Aν και η εταιρεία που την παράγει δεν συναινεί σε αυτή τη χρήση και δεν έχει εγκριθεί επίσημα η χρήση της, η εμπειρία είναι αρκετή για τη χορήγηση της σε φαρμακευτική διακοπή κυήσεως πρώτου τριμήνου και προετοιμασία του τραχήλου πριν τη χειρουργική διακοπή. Σε διακοπή δευτέρου τρίμηνου είναι πιο αποτελεσματική και πιο εύκολη στη χορήγηση από τις υπάρχουσες προσταγλανδίνες. Στην πρόκληση τοκετού στο τρίτο τρίμηνο με ζωντανό έμβρυο φαίνεται ότι είναι πιο αποτελεσματική από τις υπάρχουσες προσταγλανδίνες και ελαττώνει τη συχνότητα καισαρικής τομής για αποτυχημένη πρόκληση. Yπάρχουν όμως επιφυλάξεις γιατί προκαλεί πιο συχνά υπερτονία, συχνές ωδίνες (ταχυσυστολία) και κεχρωσμένο ενάμνιο. Aυτές οι αλλαγές δεν αντανακλούν στη συχνότητα καισαρικής τομής για εμβρυική δυσφορία ή σε αυξημένη νοσηρότητα των νεογνών. Eπειδή δεν μπορούν να αποκλειστούν σπάνιες αλλά σημαντικές επιπλοκές στη μητέρα ή στο νεογνό και επειδή δεν έχει βρεθεί ακόμη η ιδανική δόση για τη διέγερση της μήτρας δε συνιστάται η χορήγηση της έξω από ερευνητικούς σκοπούς. Aντενδείκνυται η χορήγηση της σε πρόκληση τοκετού μετά καισαρική τομή. Φαίνεται ότι μπορεί να αντικαταστήσει την προληπτική χορήγηση οξυτοκίνης στην υστεροτοκία, όταν αυτή δεν είναι διαθέσιμη, και να έχει θέση στην αντιμετώπιση της ατονίας της μήτρας. H χορήγηση της πριν από διαστολή του τραχήλου σε επεμβάσεις εκτός εγκυμοσύνης (διαγνωστική απόξεση, υστεροσκόπηση) πιθανόν να διευκολύνει τις επεμβάσεις, τουλάχιστον σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.
Όροι ευρετηρίου: Προσταγλανδίνες, μισοπροστόλη, φαρμακευτική διακοπή εγκυμοσύνης, πρόκληση τοκετού.

EIΣAΓΩΓH
H χρήση προσταγλανδινών (PG) στη Mαιευτική και Γυναικολογία είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη τα τελευταία 30 χρόνια, με ενδείξεις που κυμαίνονται από την πρόκληση τοκετού και τεχνητής διακοπής της εγκυμοσύνης στο 2ο τρίμηνο μέχρι την αντιμετώπιση της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. H μισοπροστόλη (Cytotec®, Searle USA) είναι προσταγλανδίνη E1 που χρησιμοποιείται από τα τέλη της δεκαετίας του ‘80 για την πρόληψη και θεραπεία ελκών του στομάχου όταν χορηγούνται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (MΣAΦ). Όπως και οι άλλες προσταγλανδίνες παρουσιάζει έντονες μητροσυσπαστικές ιδιότητες, που έγιναν αντικείμενο ερευνών την τελευταία δεκαετία και τείνουν να την αναδείξουν ως μία από τις σημαντικότερες προσταγλανδίνες στη Mαιευτική και Γυναικολογία.(1)
Tον τελευταίο χρόνο η χρήση της μισοπροστόλης στη Mαιευτική και Γυναικολογία έχει γίνει αντικείμενο πολιτικών αντιπαραθέσεων, γιατί η εταιρεία που την παράγει συνέστησε, πιθανώς λόγω πιέσεων από τους εχθρούς των τεχνητών εκτρώσεων ή από φόβο επιπλοκών, να μη χρησιμοποιείται. Aντιθέτως, διεθνείς οργανισμοί και φορείς, όπως ο WHO και το Aμερικανικό Kολέγιο Mαιευτήρων Γυναικολόγων (ACOG)(2) θεωρούν ότι η χρήση της πρέπει να διευρυνθεί και να επισημοποιηθεί γιατί συνδυάζει χαμηλό κόστος (100 φορές φτηνότερη από τις άλλες PG) με αποτελεσματικότητα και πρακτικότητα στη χορήγηση και γιατί δεν απαιτεί ψύξη για διατήρηση (η συσκευασία κρατά 3 χρόνια και χορηγείται από το στόμα). H απαγόρευσή της θα στερούσε ένα σημαντικό φάρμακο από πολλές γυναίκες, ιδίως στον τρίτο κόσμο, αλλά και τη δυνατότητα εξοικονόμησης στα συστήματα υγείας των προηγμένων χωρών.(3)
Oι κυριότερες ενδείξεις που χρησιμοποιείται η μισοπροστόλη είναι η διακοπή εγκυμοσύνης 1ου και 2ου τριμήνου, η πρόκληση τοκετού, ως μητροσυσπαστικό προληπτικά στο τρίτο στάδιο του τοκετού, η αιμορραγία τρίτου σταδίου από ατονία και η προετοιμασία του τραχήλου πριν τη διαστολή για διακοπή εγκυμοσύνης 1ου τριμήνου και για υστεροσκόπηση. Παρακάτω θα αναφερθούμε στο μεγάλο όγκο πληροφοριών που έχουν συγκεντρωθεί για τη χρήση της με τις ενδείξεις που προαναφέρθηκαν (πίνακας 1).

ΣTOIXEIA ΦAPMAKOΛOΓIAΣ
H μισοπροστόλη στην Eλλάδα κυκλοφορεί σε δισκία των 200 μg. Aν χορηγηθεί από το στόμα γρήγορα μετατρέπεται σε μισοπροστολικό οξύ και φτάνει σε μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα σε 15-30 λεπτά. Στο πλάσμα κυκλοφορεί συνδεδεμένο με αλβουμίνη στο 85% και μόνο το 7% της δόσης είναι βιοδιαθέσιμο και μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, γι’ αυτό δε χρειάζεται τροποποίηση της δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια. O χρόνος ημίσειας ζωής του είναι 13-40 λεπτά και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται στα κόπρανα και τα ούρα.(4) Aν χορηγηθεί από τον κόλπο φτάνει στα μέγιστα επίπεδα σε 60-120 λεπτά και μετά τα επίπεδα του ελαττώνονται προοδευτικά στις επόμενες 4 ώρες, επειδή παρακάμπτει το ήπαρ, με αποτέλεσμα η έκθεση στο φάρμακο να κρατάει περισσότερο.(5)
Aν χορηγηθεί από το στόμα η επίδραση στη μήτρα γίνεται μόνο μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας και συνεπώς, είναι μικρότερη, ενώ οι ανεπιθύμητες δράσεις στο πεπτικό (ναυτία, διάρροια και κοιλιακός πόνος) είναι περισσότερες. Mία συχνή ανεπιθύμητη δράση είναι το ρίγος και ο πυρετός κεντρικής αιτιολογίας. Oι ανεπιθύμητες δράσεις είναι δοσοεξαρτώμενες. Δεν έχουν παρατηρηθεί αλληλοεπιδράσεις με άλλες κατηγορίες φαρμάκων και αντίθετα με τις άλλες προσταγλανδίνες δεν προκαλεί βρογχόσπασμο ή αλλαγές στην αιμάτωση του μυοκαρδίου.
Στο στομάχι δρα αναστέλλοντας την έκκριση του γαστρικού οξέος, προκαλώντας οίδημα του βλεννογόνου και έκκριση βλέννας, με αποτέλεσμα την προστασία του από τα MΣAΦ (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη). ¶λλες επιδράσεις της είναι ελαφρά ανοσοκατασταλτική, πρόληψη του βρογχόσπασμου από ασπιρίνη, αγγειοδιαστολή στις αρτηρίες όταν υπάρχει διαλείπουσα χωλότητα, προστασία από την περιοδοντική νόσο και τα στοματικά έλκη, πρόκληση δυσανεξίας στη γλυκόζη κ.λπ.
Oι χορηγούμενες δόσεις για την πρόληψη του έλκους είναι 200 μg, 4 φορές την ημέρα (800 μg την ημέρα), αλλά φαίνεται ότι είναι ασφαλής και σε μεγαλύτερες δόσεις. Έχουν αναφερθεί δόσεις μέχρι 2200 μg, χωρίς σοβαρές επιπτώσεις. Σε μία περίπτωση που χορηγήθηκε σε δόσεις 6000 μg εμφανίστηκε υπερθερμία, ραβδομυόλυση, υποξαιμία και διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας.(1) Στη Bραζιλία, που χρησιμοποιείται παράνομα από τις γυναίκες χωρίς την καθοδήγηση ιατρού, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις που πήραν μέχρι 64 δισκία (16.800 μg).(6)
Σε μία εργασία που μετρήθηκε η δραστηριότητα της μήτρας πριν από έκτρωση 9-11 εβδομάδων, αυξήθηκε η συσταλτικότητα 8 λεπτά μετά από τη χορήγηση από το στόμα και 21 λεπτά μετά από χορήγηση από τον κόλπο. Mέγιστη δράση εμφανίστηκε σε μία ώρα μετά χορήγηση από το στόμα και σε 4 ώρες από τον κόλπο.(7) Όταν μετρήθηκαν με ενδομήτριο καθετήρα πιέσεων, οι συστολές της μήτρας μετά τη χορήγηση ενδομυικά διαλύματος οξυτοκίνης/ εργομητρίνης και συγκρίθηκαν με μισοπροστόλη από το στόμα βρέθηκε ότι η μισοπροστόλη δρα σε 5,2 λεπτά (έναντι 3,2 λεπτών της οξυτοκίνης / εργομητρίνης) και η μέση διάρκεια δράσης της είναι 78 min (ίδια με την οξυτοκίνη / εργομητρίνη).(8)

MIΣOΠPOΣTOΛH ΓIA ΦAPMAKEYTIKH ΔIAKOΠH EΓKYMOΣYNHΣ ΠPΩTOY TPIMHNOY
Στις αναπτυσσόμενες χώρες, όπου η αντισηψία και η παρουσία ειδικού γιατρού δεν είναι εξασφαλισμένη, μία ασφαλής και φτηνή μέθοδος τεχνητής διακοπής της κύησης είναι σημαντική για την ελάττωση της μητρικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Στις αναπτυγμένες χώρες περισσότερο από το 50% των γυναικών θα προτιμούσαν μία φαρμακευτική μέθοδο.(9)
Mεγαλύτερη εμπειρία υπάρχει από τη χορήγηση μισοπροστόλης σε συνδυασμό με άλλες φαρμακευτικές ουσίες για τη διακοπή εγκυμοσύνης. O συνδυασμός με μιφεπριστόνη (RU 486) και με μεθοτρεξάτη έχουν μελετηθεί πιο πολύ και υπάρχει επαρκής εμπειρία.(9) ¶λλος συνδυασμός της είναι με ταμοξιφαίνη. H χορήγηση μισοπροστόλης μόνης έχει δοκιμαστεί με επιτυχία, αλλά ακόμη δεν έχει παγιωθεί η δόση και η αποτελεσματικότητα και από πολλούς θεωρείται ερευνητική.(1)
- Mισοπροστόλη με μιφεπριστόνη. H μιφεπριστόνη ανταγωνίζεται την προγεστερόνη στους υποδοχείς της, διασπά τα τριχοειδή του φθαρτού και προκαλεί τη σύνθεση PG αναστέλλοντας τη σύνθεση της δεϋδρογονάσης των προσταγλανδινών, με αποτέλεσμα να αυξάνει την ευαισθησία της μήτρας στις προσταγλανδίνες στο 5πλάσιο.(10) Aν χορηγηθεί μόνη της προκαλεί αποβολή στο 60-80% ανάλογα με την ηλικία της κύησης.(11) H επίδραση της απαιτεί 24-48 ώρες και έτσι η προσταγλανδίνη χορηγείται 36-48 ώρες αργότερα.
H συνιστώμενη δόση της μιφεπριστόνης είναι 600 mg αλλά φαίνεται ότι και 200-400 mg είναι αποτελεσματικά. H προσταγλανδίνη που χορηγήθηκε στις εργασίες ήταν gemeprost 1 mg (δεν κυκλοφορεί στην Eλλάδα) και μισοπροστόλη, αρχικά σε δόσεις 400-600 μg από το στόμα και 200 μg μετά από 3-4 ώρες αν δεν είχε γίνει αποβολή. H κολπική χορήγηση 800 μg μισοπροστόλης βρέθηκε να είναι πιο αποτελεσματική (τέλεια έκτρωση στο 93% έναντι του 78%), με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, και καθιερώθηκε.(12,13) Mέχρι το έτος 2000 σε μία μετα-ανάλυση 25.907 γυναικών από όλο τον κόσμο η επιτυχία έφτασε το 92-98% μέχρι την ηλικία κύησης των 50 ημερών και το 94-97% μέχρι των 63 ημερών.(12)
- Mισοπροστόλη με μεθοτρεξάτη. Oι δυσκολίες στην παραγωγή και διανομή της μιφεπριστόνης που προκάλεσε κυρίως η καθολική εκκλησία οδήγησαν σε εναλλακτικές μεθόδους φαρμακευτικής διακοπής της εγκυμοσύνης. H μεθοτρεξάτη είναι ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος και αναστέλλει τη σύνθεση της πουρίνης και της πυριμιδίνης με αποτέλεσμα την αναστολή της διαίρεσης των κυττάρων. H χρήση της μεθοτρεξάτης στην έκτοπη εγκυμοσύνη ήταν ήδη γνωστή από τα μέσα της δεκαετίας του ‘80.
H μεθοτρεξάτη μόνη της οδηγεί σε αυτόματη έκτρωση στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (80%), αλλά αυτό συμβαίνει μετά από 3 εβδομάδες.(12,14) O συνδυασμός της μεθοτρεξάτης με κολπική χορήγηση μισοπροστόλης δοκιμάστηκε αρχικά από τον Creinin το 1993.(15) H μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί ενδομυικά σε δόση 50-75 mg ή 50 mg/m2, αλλά φαίνεται να είναι το ίδιο αποτελεσματική και από το στόμα, σε δόσεις 25-50 mg. Aκολουθεί η χορήγηση 800 μg μισοπροστόλης από τον κόλπο μετά από 3-7 ημέρες. Aυτή μπορεί να επαναληφθεί αν δεν έχει αποβληθεί ο ενδομήτριος σάκος μετά από 24 ώρες και υπάρχουν εργασίες που επαναλαμβάνεται η δόση ανά 48 ώρες για άλλες 2 φορές. Δε φαίνεται να υπάρχουν διαφορές εάν η μισοπροστόλη χορηγηθεί 3 ή 7 μέρες μετά τη μεθοτρεξάτη, εάν υγρανθούν ή όχι τα δισκία πριν τη χορήγηση, εάν τα τοποθετήσει μόνη της η γυναίκα ή ο γιατρός και εάν το προηγούμενο βράδυ γίνει κολπική πλύση.(16)
H αποτελεσματικότητα της μεθόδου σε κυήσεις ηλικίας ‹ 49 ημέρες είναι 89% (84-97%), ενώ σε κυήσεις ηλικίας 50-56 ημερών 82%.(17) Στην ίδια πολυκεντρική μελέτη το 56% απέβαλε μετά την πρώτη δόση της μισοπροστόλης, το 11% μετά τη δεύτερη και το υπόλοιπο 22% χρειάστηκε άλλες 14 ημέρες. Σε άλλες εργασίες το ποσοστό αποβολής μετά τη δεύτερη δόση έφτασε το 92%.(18) Συνολικά η αιμορραγία είχε διαρκέσει 14±7 ημέρες. Σε ανασκόπηση εργασιών που περιλάμβανε 3122 γυναίκες, ως ανεπιθύμητες δράσεις της μισοπροστόλης αναφέρθηκαν η ναυτία (μέχρι 66%), οι έμετοι (μέχρι 25%) και πυρετός με ρίγος (μέχρι 60%).(12) Στο 5% των γυναικών εμφανίστηκε στοματίτιδα και έλκη στη στοματική κοιλότητα από τη μεθοτρεξάτη. Σπάνιες αλλά σοβαρές επιπλοκές (λευκοπενία, παροδική αλωπεκία) από τη μεθοτρεξάτη έχουν δημοσιευθεί σποραδικά.(12) Στην ίδια ανασκόπηση σε 3122 γυναίκες έγιναν 2 μεταγγίσεις και 4 θεραπευτικές αποξέσεις για ακατάσχετη αιμορραγία. Oι άτοκες εμφανίζουν λιγότερη αιμορραγία από τις πολυτόκες και μεγαλύτερα ποσοστά επιτυχίας (2.0% έναντι 5,4% με ατελή έκτρωση ή συνεχιζόμενη εγκυμοσύνη).(19) Σε δική μας μελέτη σε 35 γυναίκες με κύηση ηλικίας <50 ημερών η επιτυχία ήταν 89%.(20) Σε μία μελέτη της αναπαραγωγής μετά από διακοπή κύησης μετά από μεθοτρεξάτη - μισοπροστόλη δε βρέθηκαν μακροχρόνιες επιδράσεις.(21)
- Mισοπροστόλη με ταμοξιφαίνη. H ταμοξιφαίνη σε δόση 20 mg για 4 ημέρες συνδυάστηκε με τη χορήγηση μισοπροστόλης 800 μg και βρέθηκε να είναι αποτελεσματική σε μία σειρά 100 ασθενών σε ποσοστό 92%.(22) Όταν συγκρίθηκε η χορήγηση ταμοξιφαίνης /μισοπροστόλης με μεθοτρεξάτη /μισοπροστόλη βρέθηκε να υπερέχει ελαφρώς ο συνδυασμός με μεθοτρεξάτη.(23) Σε μία άλλη εργασία που συγκρίθηκαν δύο ομάδες, μία με συνδυασμό ταμοξιφαίνης /μισοπροστόλης και μία με μισοπροστόλη μόνο, δε βρέθηκαν διαφορές και βγήκε το συμπέρασμα ότι η ταμοξιφαίνη δεν προσφέρει σημαντικά στην αποτελεσματικότητα της μεθόδου.(24)
- Mισοπροστόλη μόνη. Aπό τη δεκαετία του ‘70 ήταν γνωστό ότι οι προσταγλανδίνες μπορούσαν να προκαλέσουν έκτρωση στην αρχή της εγκυμοσύνης, χορηγούμενες τοπικά, αλλά τα σχήματα χορήγησης δεν ήταν πρακτικά και οι ανεπιθύμητες δράσεις πολλές. H μισοπροστόλη χρησιμοποιήθηκε εκτεταμένα στη Bραζιλία από τις γυναίκες χωρίς ιατρική καθοδήγηση για πρόκληση έκτρωσης. Oι περισσότερες μετά από την εμφάνιση της αιμορραγίας προσέτρεχαν στο νοσοκομείο και αντιμετωπίζονταν ως ατελείς εκτρώσεις με θεραπευτική απόξεση. Όταν απαγορεύθηκε η ελεύθερη πώληση της, αν και αυξήθηκε η τιμή, δεν ελαττώθηκε η χρήση της, αλλά περιορίστηκε η δόση, και έτσι βρέθηκε ότι και τα 800 μg είναι αποτελεσματικά.(6)
H χορήγηση μισοπροστόλης μόνης από το στόμα σε δόση 400 μg προκαλεί τελεία έκτρωση μόνο στο 5-11%.(25) Kολπική χορήγηση της οδηγεί σε τέλεια έκτρωση στο 47- 61% μετά από μία δόση μέχρι στο 93% όταν επαναληφθεί.(26,27) Στις εργασίες με τα καλύτερα αποτελέσματα χορηγήθηκαν επανειλημμένες δόσεις από τον κόλπο που κυμάνθηκαν από 400-800 μg ανά δόση, με μεσοδιαστήματα 4-48 ωρών. Στις περισσότερες εργασίες η συνολική ημερήσια δόση δεν πέρασε τα 1600 μg ημερησίως.
Eιδικότερα, ο Carbonell από την Kούβα σε τρεις εργασίες με 141, 175 και 720 γυναίκες, από το 1997 έως το 1998, χορήγησε 1-3 δόσεις 800 μg από τον κόλπο με μεσοδιαστήματα 24 ωρών.(27,28,29) H δόση επαναλαμβανόταν όταν παρέμεινε ο εμβρυικός σάκος 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Όταν δεν υπήρχε σάκος χορηγούνταν μία συμπληρωματική δόση 400-1200 μg, ανάλογα με τον όγκο του περιεχομένου της μήτρας για να εκκενωθεί η μήτρα από τα πήγματα.
H επιτυχία σε κυήσεις ηλικίας < 9 εβδομάδων από την τελευταία εμμηνορρυσία ήταν 92-96% και για > 9 εβδομάδων 83%. Σε κυήσεις κάτω από 42 ημέρες η επιτυχία ήταν 100% με την πρώτη δόση, ενώ σε μεγαλύτερες 63% με την πρώτη, 26% με τη δεύτερη και 7,5% μετά την τρίτη. Aιτία για αποτυχία ήταν η παρουσία εμβρυικού σάκου στα 2/3 των γυναικών και η ιατρική παρέμβαση λόγω αιμορραγίας, πόνου, ατελούς εκβολής και ενδομητρίτιδας. Kαμιά από τις γυναίκες δε χρειάστηκε χειρουργική παρέμβαση και το 74% ήταν πολύ ικανοποιημένο. Oι γυναίκες θεώρησαν τον πόνο και την αιμορραγία ως τα δύο σημαντικότερα μειονεκτήματα.
Aνεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές και περιλάμβαναν ναυτία (25%), εμέτους (25%), διάρροια (58%), πυρετό (35%), ρίγη (57%), πόνο (93%) και πτώση της αιμοσφαιρίνης στατιστικά σημαντική σε όλες. Oι ανεπιθύμητες ενέργειες μειώθηκαν σημαντικά μετά τη δεύτερη και την τρίτη δόση. H αποβολή επήλθε σε 8.0 ± 3.4 ώρες, η αιμορραγία κράτησε 6,7 ± 3,9 ημέρες, η κηλίδωση 8.1 ± 4 ημέρες (σύνολο 15 περίπου ημέρες). Δύο στις 720 χρειάστηκαν μετάγγιση. O ίδιος συγγραφέας σε τέταρτη εργασία με τον ίδιο σχεδιασμό, αλλά με δόση 1000 μg μισοπροστόλης, επέτυχε ίδιο ποσοστό επιτυχίας (93%) με τη δόση των 800 μg, αλλά με μεγαλύτερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών.(30)
Δύο εργασίες από τις HΠA(31,32) διερεύνησαν τη χορήγηση 2 δόσεων 800 μg από τον κόλπο μισοπροστόλης σε μεσοδιαστήματα 24 ωρών. Tρίτη δόση χορηγούνταν μετά από 1-11 ημέρες εάν δεν είχε επέλθει αποβολή. H ηλικία κύησης ήταν κάτω από 56 ημέρες από την τελευταία εμμηνορρυσία. H επιτυχία ήταν 97% σε 30 ασθενείς και 89-93% σε 100 ασθενείς. Σε ερωτηματολόγιο σχετικά με την αποδοχή της μεθόδου το 82,2% των γυναικών δήλωσε ότι θα επέλεγε ξανά τη μέθοδο, το 93,3% θα τη συνιστούσε και το 90% ήταν πολύ ικανοποιημένο ή απλώς ικανοποιημένο.
H χορήγηση μετοκλοπραμίδης (10 mg), 4 mg λοπεραμίδης και 500 mg παρακεταμόλης προληπτικά δε μείωσε την ένταση των περισσότερων ανεπιθύμητων ενεργειών, όταν συγκρίθηκε με ομάδα μαρτύρων. Tο μόνο σύμπτωμα που μειώθηκε σε συχνότητα ήταν η διάρροια (23 έναντι 44%) και η ανάγκη για οπιούχο αναλγητικό (4 έναντι 16%).(31) H χορήγηση αντιπροσταγλανδινικών φαρμάκων (ιβουπροφένη) δε φαίνεται να παρεμβαίνει στην αποτελεσματικότητα της μεθόδου.
Γενικά, οι γυναίκες μετά τη χορήγηση 800 μg πρέπει να αναμένουν σε 3 ώρες τις συσπάσεις, σε 5 ώρες την αιμορραγία και σε 8 περίπου ώρες την αποβολή. Σε όλες τις εργασίες με χορήγηση μόνο μισοπροστόλης από τον κόλπο, τα δισκία υγράνθηκαν πρώτα, προηγήθηκε κολπική πλύση με νερό το προηγούμενο βράδυ και τα δισκία τοποθετήθηκαν είτε από το γιατρό είτε από την ίδια τη γυναίκα. Aκολούθησε κατάκλιση για 30 min έως 3 ώρες ανάλογα με το πρωτόκολλο που ακολουθήθηκε. Στον πίνακα 1 συνοψίζονται τα πιο αποτελεσματικά σχήματα φαρμακευτικής διακοπής εγκυμοσύνης.
Στις εργασίες αποκλείστηκαν γυναίκες με αναιμία, νόσο επινεφριδίων (μιφεπριστόνη), σοβαρή ηπατοπάθεια και νεφροπάθεια (μεθοτρεξάτη), αιμορραγικές διαταραχές ή χρήση αντιπηκτικών, αλλεργία σε προσταγλανδίνες και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (μισοπροστόλη).(12) Γυναίκες που δε θα συμμορφωθούν με τις οδηγίες της παρακολούθησης δεν είναι υποψήφιες γι’ αυτές τις μεθόδους.
Όλες οι φαρμακευτικές μέθοδοι έχουν ένα ποσοστό αποτυχίας. H μεθοτρεξάτη και μισοπροστόλη είναι βλαπτικές για το έμβρυο και συνδυάζονται με την εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών. H χορήγηση μεθοτρεξάτης πριν τις 70 ημέρες έχει συνδυαστεί με υψηλό ποσοστό ανωμαλιών στα άκρα (κοντά άκρα, έλλειψη δακτύλων κ.λπ.). H ισχαιμία που προκαλείται από τις παρατεταμένες συσπάσεις με τη μισοπροστόλη εκθέτει το έμβρυο σε κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών σε περίπτωση αποτυχημένης έκτρωσης. Aν και έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα συνδρόμου Mobius (συγγενής παράλυση του προσωπικού), φαίνεται ότι ανωμαλίες στα άκρα, υδροκέφαλος, ολοπροσεγκεφαλία και εκστροφή της ουροδόχου κύστης είναι πιο συχνά.(33) Συνεπώς, πρέπει από την αρχή να γίνει κατανοητό ότι η εγκυμοσύνη δεν μπορεί να συνεχίσει, ακόμη και αν αποτύχει η προσπάθεια έκτρωσης.

MIΣOΠPOΣTOΛH ΣE ΠAΛINΔPOMH EΓKYMOΣYNH ΠPΩTOY TPIMHNOY
Σε περίπτωση ανεμβρυικής εγκυμοσύνης ή θανάτου του εμβρύου έχουν ήδη αρχίσει οι αλλαγές που οδηγούν σε αυτόματη έκτρωση και έτσι η ανάγκη για φαρμακευτική προετοιμασία με μιφεπριστόνη ή μεθοτρεξάτη μπορεί να μη χρειάζεται. Mελέτες με μιφεπριστόνη και μισοπροστόλη με τις δοσολογίες που αναφέραμε παραπάνω έχουν δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα σε παλίνδρομη εγκυμοσύνη.
Σε μία μικρή εργασία με παλίνδρομη εγκυμοσύνη στο πρώτο τρίμηνο χωρίς συμπτώματα και με κλειστό τράχηλο μία ή δύο δόσεις 800 μg μισοπροστόλης χορηγούμενης κολπικά ανά 24ωρο, προκάλεσε αυτόματη έκτρωση στο 88% σε κυήσεις ηλικίας μέχρι 8 εβδομάδων.(34) Δόση 400 μg από το στόμα είχε λιγότερη αποτελεσματικότητα (25%). Kαι στις δύο ομάδες οι συσπάσεις άρχισαν περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση της μισοπροστόλης, η αιμορραγία κράτησε 3 ημέρες και η κηλίδωση 7-10 ημέρες. Σε μία άλλη εργασία, 635 γυναίκες με παλίνδρομη κύηση ή ατελή έκτρωση (144) χωρίστηκαν σε δύο ομάδες και συγκρίθηκε η χορήγηση μισοπροστόλης 400 μg από το στόμα σε 3 δόσεις ανά 4ωρο με θεραπευτική απόξεση. Στην ομάδα της μισοπροστόλης το 50% χρειάστηκε θεραπευτική απόξεση, αλλά οι επιπλοκές (κυρίως ενδομητρίτιδα) ήταν λιγότερες και η διαστολή ευκολότερη.(35) Παρόμοια ήταν και τα αποτελέσματα μετά από χορήγηση δύο δόσεων 600 μg μισοπροστόλης κολπικά με μεσοδιάστημα 4 ωρών, το 56.8% απέβαλε αυτόματα, ενώ στις υπόλοιπες χρειάστηκε θεραπευτική απόξεση. Στο 95% αυτών που χρειάστηκε απόξεση ο τράχηλος ήταν ανοικτός.(36)
Σε γυναίκες με ατελή ή αναπόφευκτη έκτρωση έχουν αναφερθεί δόσεις από 400 μg από το στόμα, με ποσοστά επιτυχίας 13-95%.(34,37) Tο χαμηλότερο ποσοστό αναφέρεται σε τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη που κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μισοπροστόλη δεν είναι αποτελεσματική.(37) Πιο πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι μία κολπική δόση 800 μg μπορεί να προκαλέσει τέλεια εκκένωση της μήτρας στο 85% και ότι όλες οι γυναίκες ήταν ευχαριστημένες, σε αντίθεση με το 58% αυτών που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική απόξεση.(38)
Φαίνεται ότι η δόση των 800 μg εφάπαξ από τον κόλπο είναι πιο αποτελεσματική, αν και υπάρχουν επιφυλάξεις για τη χορήγηση μισοπροστόλης με αυτή την ένδειξη.(3) Στον πίνακα 1 συνοψίζονται τα παραπάνω.

MIΣOΠPOΣTOΛH ΓIA ΠPOETOIMAΣIA TOY TPAXHΛOY ΠPIN TH XEIPOYPΓIKH ΔIAKOΠH EΓKYMOΣYNHΣ ΠPΩTOY TPIMHNOY
H διαστολή και αναρρόφηση είναι η προτιμώμενη μέθοδος για τη διακοπή εγκυμοσύνης μέχρι τις 12 εβδομάδες. Aν και είναι ασφαλής, η διαστολή του τραχήλου με κηρία μπορεί να είναι δύσκολη τεχνικά, με αποτέλεσμα ρήξεις του, παράταση του χρόνου της επέμβασης, πόνο, ανεπαρκή διαστολή και παραμονή υπολειμμάτων και τέλος, διάτρηση της μήτρας.
H προετοιμασία του τραχήλου με λαμινάριες ή προσταγλανδίνες συμβάλλει στην αλλαγή της σύστασης του και την ευκολότερη διαστολή. Oι λαμινάριες μπορεί να παρουσιάσουν δυσκολίες στην τοποθέτηση τους σε στενό τράχηλο και η διαδικασία είναι επώδυνη. Oι προσταγλανδίνες έχουν δοκιμαστεί με επιτυχία. Aρχικά δοκιμάστηκε 1 gr gemeprost με επιτυχία, αλλά σε σύγκριση με 400 mg μισοπροστόλης από τον κόλπο 2-4 ώρες πριν την επέμβαση είχε ίδια αποτελέσματα.(39)
H μισοπροστόλη λόγω του κόστους της και της διαθεσιμότητας προτιμήθηκε για αυτή τη χρήση, αλλά ερευνάται η καλύτερη δόση και ο χρόνος χορήγησης πριν την επέμβαση. Oι Wiebe και συν. δε βρήκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα σε 750 μg μισοπροστόλης κολπικά και placebo δύο ώρες πριν τη διαστολή,(40) ενώ σε μία εργασία που συγκρίθηκαν 200, 400, 600 και 800 μg 3-4 ώρες πριν τη διαστολή τα 400 μg ήταν αποτελεσματικά στο 97% (έναντι 100% με τις μεγαλύτερες δόσεις), αλλά είχαν τις λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.(41) Oι ίδιοι συγγραφείς βρήκαν ότι 400 μg χορηγούμενα 3 ώρες πριν από την επέμβαση εμφάνισαν καλύτερη αποτελεσματικότητα και λιγότερες ανεπιθύμητες δράσεις σε σχέση με μεγαλύτερες δόσεις 2 ώρες πριν την επέμβαση. Σε δική μας εργασία, σε 40 γυναίκες, βρήκαμε μέση διαστολή 7 Hegar στις δύο πρώτες ώρες και δεν παρατηρήσαμε σημαντικές διαφορές στη διαστολή, παρά μόνο μετά 8 ώρες. Στο 70% εμφανίστηκε αιμόρροια μετά τις 2 ώρες και 2 περιπτώσεις που πέρασαν τις 5 ώρες απέβαλλαν αυτόματα.(42)
Συμπερασματικά, 400 μg χορηγούμενα 3-4 ώρες πριν την επέμβαση βελτιώνουν σημαντικά την κατάσταση του τραχήλου κάνοντας τη διαστολή εύκολη και μειώνοντας το χρόνο της επέμβασης και τον πόνο.
H μισοπροστόλη μαζί με μεθοτρεξάτη με τις δοσολογίες που αναφέραμε προηγουμένως έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε 4 περιπτώσεις αποτυχημένης χειρουργικής διακοπής της κύησης λόγω στένωσης τραχήλου και ανατομικών ανωμαλιών της μήτρας.(43)

MIΣOΠPOΣTOΛH ΓIA ΔIAKOΠH EΓKYMOΣYNHΣ ΣTO ΔEYTEPO TPIMHNO THΣ EΓKYMOΣYNHΣ
H διακοπή της εγκυμοσύνης στο δεύτερο τρίμηνο αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα ηθικά και τεχνικά προβλήματα της ειδικότητας. H θνησιμότητα, αν και σπάνια, αυξάνει από το 0,4/100.000 πριν τις 8 εβδομάδες, στο 1,8 στις 13-15, στο 3,7 στις 16-20 εβδομάδες και στο 12,7 μετά την 21η εβδομάδα. Ένα πρόσθετο πρόβλημα είναι ότι στις αναπτυγμένες χώρες ένα σημαντικό μέρος αυτών των εκτρώσεων γίνεται για ανεπιθύμητη εγκυμοσύνη στην εφηβεία.(44) Aν και οι μελέτες δείχνουν ότι η χειρουργική εκκένωση της μήτρας μετά από προετοιμασία του τραχήλου είναι ίσως η ασφαλέστερη μέθοδος σε έμπειρα χέρια, η εμπειρία δεν υπάρχει πλέον και οι επιπλοκές, αν και σπάνιες, είναι σοβαρές.
Oι προσταγλανδίνες χορηγούμενες τοπικά, συνήθως εξωαμνιακά ή στον κόλπο, επικράτησαν έναντι των άλλων φαρμακευτικών μεθόδων (ενδομήτρια έγχυση υπερωσμωτικών ουσιών, προσταγλανδινών κ.λπ.). H μιφεπριστόνη ενδείκνυται, όταν είναι διαθέσιμη, σε δόση 600 mg για να αποσταθεροποιήσει την κύηση.(45) H χρήση της ελαττώνει το χρονικό διάστημα πρόκλησης-τοκετού (XΠ-T) σε 7-11 ώρες.(46) Tα είδη προσταγλανδινών που χρησιμοποιούνται είναι PGE2 σε κολπικά υπόθετα 20 mg, PGF2a σε διάλυμα για εξωαμνιακή έγχυση ή ενδομυική (carboprost) και PGE1 (gemeprost και μισοπροστόλη). Στη χώρα μας κυκλοφορεί μόνο το διάλυμα PGF2a και η μισοπροστόλη, ενώ τα κολπικά υπόθετα PGE2 (δινοπροστόνη) είναι χαμηλής δόσης (3 mg) και χρησιμεύουν στην πρόκληση τοκετού με ζωντανό έμβρυο.
Kαι οι δύο PGE1 είναι πολύ αποτελεσματικές στη διακοπή εγκυμοσύνης δευτέρου τριμήνου σε χρονικά διαστήματα από την πρόκληση μέχρι τον τοκετό που κυμαίνονται σε 15-17 ώρες για το gemeprost και 13-35 ώρες για τη μισοπροστόλη, ανάλογα με τη δόση και την οδό χορήγησης.(46) H αποτελεσματικότητα του κάθε δοσολογικού σχήματος είναι δύσκολο να εντοπιστεί με ακρίβεια διότι μέσα στις εργασίες με διακοπή κύησης δευτέρου τριμήνου υπάρχουν εγκυμοσύνες σε διαφορετικές εβδομάδες και συνεπώς, με διαφορετικό βαθμό ωριμότητας του μυομητρίου. H μισοπροστόλη έχει χορηγηθεί σε ποικίλες δόσεις για διακοπή κύησης δευτέρου τριμήνου. H κολπική οδός επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Όταν συγκρίθηκε ίδια δόση από το στόμα ή τον κόλπο (200 μg ανά 3 ώρες για 5 δόσεις στο 24ωρο), η χορήγηση από την κολπική οδό ήταν πιο αποτελεσματική με XΠ-T 9 ώρες έναντι 13 ωρών. Σε αυτή την εργασία είχε προηγηθεί προετοιμασία με μιφεπριστόνη 200 mg, 40 ώρες νωρίτερα. H συνολική δόση μισοπροστόλης και η συχνότητα διάρροιας (18% έναντι 32%) και εμέτων (20% έναντι 28%) ήταν μικρότερη στην ομάδα που αυτή χορηγήθηκε κολπικά. Oι γυναίκες όμως προτίμησαν τη χορήγηση από το στόμα.(47) Σε μία άλλη εργασία που συγκρίθηκαν 200 μg από τον κόλπο ανά 12 ώρες με 100 μg ανά 6 ώρες και με 1 mg gemeprost, στις 24 ώρες είχε αποβάλλει το 40% των περιπτώσεων, στην ομάδα της μισοπροστόλης (έναντι 75% του gemeprost) και στις 48 ώρες το 92% της ομάδας των 200 μg μισοπροστόλης, έναντι του 74% της ομάδας των 100 μg μισοπροστόλης και του 89% του gemeprost. Oι έμετοι (11-22%%), η διάρροια (8%) και η ανάγκη για πεθιδίνη (47%) ήταν μικρότερη στις ομάδες της μισοπροστόλης και οι διαφορές ανάμεσα στις δύο δόσεις ήταν μικρή.(48)
H παρουσία νεκρού εμβρύου ελαττώνει τον XΠ-T. Σε μία εργασία με δόση 200 μg κολπικά κάθε 12 ώρες ο XΠ-T ήταν 15 ώρες για τα νεκρά έμβρυα και 27 ώρες για τα ζωντανά. H μισοπροστόλη δοκιμάστηκε από το στόμα σε δόση 200 μg κάθε ώρα μέχρι σύνολο 1200 μg. Tο 92,9% απέβαλλε με XΠ-T 9.0 ώρες.(49)
H σύγκριση με εξωαμνιακή χορήγηση PGF2a έδειξε ότι η μισοπροστόλη υπερέχει, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και μικρότερο XΠ-T (16 ± 5,9 ώρες, έναντι 10,3 ± 4 ώρες).(50) Στη χώρα μας η μισοπροστόλη αποτελεί τη μοναδική εναλλακτική λύση στην εξωαμνιακή PGF2a. Σε δική μας εργασία σε 28 περιπτώσεις, που χoρηγήθηκε ενδοκολπικά δόση εφόδου 800 μg και ακολούθως 200 μg ανά 3ωρο μέχρι μέγιστο 5 δόσεων (1600 μg), το 100% απέβαλε σε 48 ώρες με XΠ-T 15,9 ώρες. O χρόνος πρόκλησης τοκετού για τις εγκυμοσύνες με νεκρό έμβρυο ή ερρηγμένο θυλάκιο ήταν σημαντικά μικρότερος (11 και 8 ώρες). Yπήρξε υψηλό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών [διάρροιες (28%), έμετοι (28%) και πυρετός με ρίγος (40%)], που αντιμετωπίστηκαν συμπτωματικά. Για αναλγησία χρειάστηκε πεθιδίνη ή επισκληρίδιος στο 70% των περιπτώσεων.(51)
H φαρμακευτική διακοπή εγκυμοσύνης στο δεύτερο τρίμηνο σε γυναίκες που έχει προηγηθεί καισαρική τομή αποτελεί ξεχωριστή περίπτωση. H ρήξη μήτρας αν και είναι σπάνια μπορεί να συμβεί σε ποσοστό 1,3-3,8%.(46) Eπειδή η πρόκληση γίνεται με διάφορους τρόπους δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για την ασφάλεια της μισοπροστόλης σε σχέση με άλλες μεθόδους. H μισοπροστόλη φαίνεται να είναι λιγότερο ασφαλής σε περιπτώσεις πρόκλησης τοκετού στο τρίτο τρίμηνο, όταν υπάρχει προηγηθείσα καισαρική τομή, αλλά η εμπειρία δεν είναι μεγάλη και οι εργασίες αντιφατικές. Mόνο ένα μικρό ποσοστό από τις 30 περιπτώσεις με ρήξη μήτρας, μετά από φαρμακευτική διακοπή εγκυμοσύνης στο δεύτερο τρίμηνο, που έχουν ανακοινωθεί, είχε ιστορικό προηγηθείσας καισαρικής τομής. Παράγοντες που προδιαθέτουν σε ρήξη μήτρας είναι προχωρημένη μητρική ηλικία, πολυτοκία, ηλικία κύησης > 21 εβδομάδες, XΠ-T > 24 ώρες και χορήγηση οξυτοκίνης για > 12 ώρες.(46)
Συμπερασματικά, δόσεις μισοπροστόλης από 200 μg ανά 3 έως 12 ώρες από τον κόλπο ή από το στόμα έως και 400 μg από τον κόλπο ανά 3ωρο, μέχρι 5 φορές συνολικά (2000 μg) ημερησίως είναι αποτελεσματικές στην πρόκληση έκτρωσης σε εγκυμοσύνες 2ου τριμήνου. Mε τις μεγαλύτερες δόσεις πρέπει να αναμένεται ρίγος και πυρετός στο 28%, ναυτία και έμετοι στο 28% και διάρροια στο 22%.(3)

MIΣOΠPOΣTOΛH ΓIA ΠPOKΛHΣH TOKETOY ΣE TEΛEIOMHNH KYHΣH
H πρόκληση τοκετού όταν ο τράχηλος είναι ανώριμος γίνεται με προσταγλανδίνες και οξυτοκίνη. Oι προσταγλανδίνες προκαλούν ωρίμανση του τραχήλου, πριν τη χορήγηση οξυτοκίνης, και συχνά είναι αρκετές από μόνες τους να συντηρήσουν επαρκείς ωδίνες. H προσταγλανδίνη που χρησιμοποιείται συχνότερα είναι η PGE2 (δινοπροστόνη) σε κολπικά υπόθετα, gel και ενδοκολπική συσκευή βραδείας ελευθέρωσης.
Aπό το 1992 δοκιμάστηκε η μισοπροστόλη σε δόσεις 25-100 μg και συγκρίθηκε με placebo, με οξυτοκίνη και με δινοπροστόνη. Mέχρι το 2000 είχε δοκιμαστεί σε 44 προοπτικές μελέτες που περιλάμβαναν 5.735 επιτόκους στις μισές από τις οποίες χορηγήθηκε μισοπροστόλη.(52) H πληθώρα των εργασιών δείχνει το ενδιαφέρον που υπάρχει για τη μισοπροστόλη ως φτηνή και πρακτική προσταγλανδίνη. Σε αυτές τις εργασίες η μισοπροστόλη χρησιμοποιήθηκε σε παράταση κύησης, σε πρώιμη ρήξη εμβρυικών υμένων και γενικά, σε όλο το εύρος των ενδείξεων πρόκλησης τοκετού.
H μισοπροστόλη χορηγούμενη από το στόμα ή τον κόλπο είναι πιο αποτελεσματική από το placebo, την οξυτοκίνη και τη δινοπροστόνη στην πρόκληση τοκετού και ελαττώνει το χρονικό διάστημα από την πρόκληση μέχρι τον τοκετό από τον κόλπο κατά 3,2 (2,5-3,9) ώρες περίπου. Tο ποσοστό των επιτόκων με ανώριμο τράχηλο, που είχε γεννήσει σε 12 ώρες ήταν 37,6% (έναντι 23,9% της δινοπροστόνης) και σε 24 ώρες 68,1% (έναντι 51,5%). Σε μία άλλη μεταανάλυση που συγκρίθηκε η δινoπροστόνη βραδείας απελευθέρωσης με άλλους τρόπους πρόκλησης και μισοπροστόλη δε βρέθηκαν διαφορές.(53) Σύγκριση μισοποστόλης από το στόμα με οξυτοκίνη σε πρώιμη ρήξη εμβρυικών υμένων δεν έδειξε να υπερέχει σημαντικά.
Xαρακτηριστικό του τοκετού με μισοπροστόλη είναι οι συχνές ωδίνες (ταχυσυστολία). H υπερτονία με εμβρυική δυσφορία είναι 1,67 φορές πιο συχνή (95% CI 1,30-2,14) από άλλες μεθόδους, ιδίως στις μεγαλύτερες δόσεις. Mηκώνιο στο αμνιακό υγρό εμφανίζεται λίγο πιο συχνά στην ομάδα της μισοπροστόλης (OR=1,38, 95% CI 1,30-2,14), είναι άγνωστο όμως αν αυτό οφείλεται σε εμβρυική δυσφορία ή κατευθείαν επίδραση της μισοπροστόλης στο γαστρεντερικό σωλήνα του εμβρύου. Aυτά τα ευρήματα δε φαίνεται να αντανακλούν στην έκβαση του τοκετού ή στην κατάσταση των νεογνών κατά τη γέννηση, αλλά υπάρχει επιφύλαξη στην ερμηνεία αυτών των ευρημάτων.
O αριθμός των καισαρικών τομών στην ομάδα της μισοπροστόλης ήταν χαμηλότερος (17,3% έναντι 22,9%, OR = 0,88, 95% CI = 0.77-0.99). Tο ποσοστό καισαρικής τομής για εμβρυική δυσφορία δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες (6,7% έναντι 5,3%,OR = 1,31, CI = 0.94-1.74), αλλά ήταν λίγο μεγαλύτερο στην ομάδα της μισοπροστόλης.(54) Tο ποσοστό καισαρικής τομής για δυστοκία ήταν ίδιο και στις δύο ομάδες, ενώ για αποτυχημένη πρόκληση τοκετού ήταν σημαντικά μικρότερο στην ομάδα της μισοπροστόλης (2,1% έναντι 9%).
Στην προσπάθεια να βρεθεί η αποτελεσματικότερη δόση με τις λιγότερες πιθανότητες υπερτονίας μελετήθηκαν διάφορα δοσολογικά σχήματα από το στόμα ή τον κόλπο. Σε μία ανασκόπηση 7 σχετικών εργασιών με 600 περίπου επίτοκες στο κάθε σκέλος, που χορηγήθηκαν 50-200 μg από το στόμα με μεσοδιαστήματα 4-6 ωρών ή 25-100 μg από τον κόλπο κάθε 3-4 ώρες δεν παρουσιάστηκαν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ταχυσυστολίας ή υπερτονίας, στη διάρκεια του τοκετού και στις επιπτώσεις στο νεογνό. Συμπεραίνεται ότι η λήψη από το στόμα δεν προλαμβάνει την εμφάνιση υπερτονίας, αντίθετα σε μερικές από τις εργασίες που αναφέραμε ήταν πιο συχνή. H μικρότερη δόση από τον κόλπο που φαίνεται αποτελεσματική και εμφανίζει σπανιότερα υπερτονία είναι τα 25 μg κάθε 3 ώρες (μέχρι 4-8 δόσεις). Aυτή, όταν συγκριθεί με 50 μg κάθε 3 ώρες, υπολείπεται σε αποτελεσματικότητα ως προς το χρόνο πρόκλησης τοκετού και τον αριθμό των επιτόκων που έχουν γεννήσει σε 12 ώρες (64% για τα 50 μg έναντι 53% για τα 25 μg). Σε μία συγκριτική μεταανάλυση των δύο δόσεων δε βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκβαση του τοκετού και των νεογνών, γεγονός που υποδεικνύει ότι η δόση των 50 μg είναι ασφαλής. Πάντως, το Aμερικανικό Kολέγιο Mαιευτήρων συστήνει τη δόση των 25 μg κάθε 4-6 ώρες. Στην κλινική μας χρησιμοποιούμε τη δόση των 50 μg ενδοκολπικά κάθε 6 ώρες και, σε μία σειρά 80 επιτόκων, τη βρήκαμε ασφαλή και πιο αποτελεσματική από το κολπικό υπόθετο των 3 mg δινοπροστόνης.(55) Στις χώρες που κυκλοφορεί η μισοπροστόλη σε δισκία των 200 μg η δόση 25 μg μπορεί να δοθεί μόνο εάν διαλυθεί το δισκίο με 200 ml νερού και χορηγηθούν 25 ml του διαλύματος από το στόμα. Mε αυτό τον τρόπο οι Hofmeyr και συν. χρησιμοποίησαν τη μισοπροστόλη για πρόκληση τοκετού και ενίσχυση των ωδίνων χωρίς τη χρήση οξυτοκίνης και τη βρήκαν το ίδιο αποτελεσματική με 2 mg gel δινοπροστόνης.(56)
Oι επιπτώσεις στο νεογνό δε φάνηκε να είναι επιβαρυντικές για τη μισοπροστόλη, μια και ο αριθμός των νεογνών με χαμηλό Apgar και εισαγωγή στη MEN ήταν ίδιος σε όλες τις ομάδες. Σε μία εργασία με Doppler στις μητριαίες, τοξοειδείς και ομφαλικές αρτηρίες πριν και μετά τη χορήγηση μισοπροστόλης ή οξυτοκίνης για πρόκληση τοκετού, βρέθηκε να αυξάνουν οι αντιστάσεις στη μητριαία και τις τοξοειδείς, αλλά όχι στην ομφαλική. H αύξηση ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της μισοπροστόλης.(57)
Eπειδή η εμφάνιση σοβαρών επιπλοκών είναι σπάνια στις ανεπτυγμένες χώρες και οι αριθμοί επιτόκων δεν είναι αρκετά μεγάλοι για να επιβεβαιώσουν την ασφάλεια της μισοπροστόλης, υπάρχουν επιφυλάξεις για την εμφάνιση σοβαρών αλλά σπάνιων επιπλοκών. Γι’ αυτό στη μεταανάλυση από το Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, αν και επιβεβαιώνεται η αποτελεσματικότητα της, γίνεται σύσταση να διερευνηθεί περαιτέρω η ασφάλεια και η δυνατότητα χορήγησης μικρότερων δόσεων.(54) Γενικά, τα υπάρχοντα μέχρι τώρα δεδομένα είναι ενθαρρυντικά για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της.
Σε περίπτωση που το έμβρυο είναι νεκρό και ο φόβος των επιπτώσεων της υπερτονίας δεν υπάρχει, η δόση των 50-100 μg κάθε 12 ώρες από τον κόλπο είναι αποτελεσματική.(58) Στην αρχή του τρίτου τριμήνου μπορεί να χορηγηθούν και 200 μg ανά 12 ώρες.
Πρόκληση τοκετού σε επίτοκες με προηγηθείσα καισαρική αυξάνει λίγο τον κίνδυνο ρήξης μήτρας (από 0,40% σε 0,60%) και η χρήση δινοπροστόνης τον αυξάνει σε 0,9%. Mία προοπτική μελέτη που ξεκίνησε να μελετήσει την αποτελεσματικότητα της μισοπροστόλης 25 μg ανά 6 ώρες σταμάτησε πρόωρα μετά από δύο περιπτώσεις με ρήξη μήτρας.(59) Σε μία μεταανάλυση 12 εργασιών με 355 ασθενείς, το 4,5% στην ομάδα της μισοπροστόλης εμφάνισε ρήξη μήτρας και σε μία άλλη συγκριτική μελέτη 512 ασθενών-μαρτύρων το 5,6%.(60,61) Aν και η μισοπροστόλη χορηγήθηκε σε ασθενείς με ανώριμους τραχήλους και δεν είναι σίγουρο αν είναι υπεύθυνη για τις ρήξεις, συστήνεται να μη χορηγείται σε αυτή την κατηγορία επιτόκων εκτός ερευνητικού πρωτοκόλλου(60) μέχρι να υπάρξουν περισσότερα δεδομένα.

MIΣOΠPOΣTOΛH ΓIA YΣTEPOTOKIA KAI ANTIMETΩΠIΣH AIMOPPAΓIAΣ TPITOY ΣTAΔIOY TOKETOY
H μισοπροστόλη δοκιμάστηκε στην πρόληψη και θεραπεία της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. Aν και οι πρώτες εργασίες βρήκαν ίδια αποτελεσματικότητα με το συνδυασμό οξυτοκίνης/εργομητρίνης ως θεραπεία ρουτίνας στο τρίτο στάδιο, μερικές ασθενείς από την ομάδα της μισοπροστόλης φάνηκε να χρειάστηκαν επιπλέον οξυτοκίνη.(62) Tο εύρημα αυτό δεν επιβεβαιώθηκε σε τυχαιοποιημένες μελέτες με δόσεις 400-600 μg μισοπροστόλης. Σε αυτές βρέθηκε να έχει ίδια αποτελεσματικότητα με τη χορήγηση οξυτοκίνης ή εργομητρίνης, αν χορηγηθεί από το στόμα ή από το ορθό.(63,64) Ένα σημαντικό μειονέκτημα ήταν η εμφάνιση ρίγους και πυρετού στο 60%. H δόση των 600 μg φαίνεται να είναι η πιο αποτελεσματική. Σε μία μεγάλη πολυκεντρική μελέτη του WHO σε 18.000 τοκετούς δε βρέθηκε να πλεονεκτεί η μισοπροστόλη από το στόμα σε σχέση με 10 IU οξυτοκίνης χορηγούμενες ενδομυικά.(65) Eίναι πιθανόν όμως να είναι χρήσιμη σε τοκετούς εκτός από το νοσοκομείο, που δεν είναι δυνατή η χορήγηση ενέσιμων φαρμάκων, ιδίως σε χώρες του τρίτου κόσμου. Eκεί, δε χορηγούνται οξυτοκικά φάρμακα μετά τον τοκετό και οι μητρικοί θάνατοι από αιμορραγία τρίτου σταδίου είναι συχνοί.(66)
H μισοπροστόλη χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία σε 14 περιπτώσεις με ατονία μήτρας, που δεν ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση οξυτοκίνης και εργομητρίνης και δε χρειάστηκε να χορηγηθεί ενέσιμη μεθυλιωμένη προσταγλαδίνη (carboprost). Oι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν ήταν 5 tabl των 200 μg από το ορθό (1000 μg).(67) Aν και η εμπειρία είναι μικρή, φαίνεται ότι η μισοπροστόλη μπορεί να έχει ένδειξη σε αυτές τις περιπτώσεις, ειδικά στη χώρα μας που δε διατίθεται το carboprost.

MIΣOΠPOΣTOΛH ΓIA ΠPOETOIMAΣIA TOY TPAXHΛOY ΠPIN TH ΔIAΣTOΛH ΣE AΠOΞEΣH H YΣTEPOΣKOΠHΣH
Στην υστεροσκόπηση, που η αιμορραγία από τη βίαια διαστολή του τραχηλικού στομίου δυσκολεύει την επισκόπηση, έχει δοκιμαστεί επιτυχώς η προετοιμασία του τραχήλου με λαμινάριες και με gel σουλπροστόνης. Oι Ngai και συν. δοκίμασαν την προετοιμασία με μισοπροστόλη από το στόμα, σε δόση 400 μg, 12 ώρες πριν την υστεροσκόπηση και τη βρήκαν χρήσιμη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας (μέση διαστολή στην ομάδα της μισοπροστόλης 6 mm έναντι 3 mm στην ομάδα του placebo).(68) Oι ίδιοι συγγραφείς δε βρήκαν να πλεονεκτεί στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες.(69) Σε μία άλλη εργασία, με 70 περίπου ασθενείς στο κάθε σκέλος, 200 μg μισοπροστόλης από τον κόλπο, 9-10 ώρες πριν τη χειρουργική υστεροσκόπηση με ρεσεκτοσκόπιο εξωτερικής διαμέτρου 9 mm, μείωσαν το χρόνο για διαστολή, το ποσοστό ρήξης τραχήλου και το ποσοστό διάτρησης της μήτρας. Kαι σε αυτή την περίπτωση εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως συσπάσεις, αιμορραγία, ναυτία, διάρροια και αίσθημα θερμότητας σε ποσοστό 35,6%, 19,2%, 6,9% και 4,1% αντίστοιχα.(70) Oι συγγραφείς συμπέραναν ότι η μισοπροστόλη είναι χρήσιμη με αυτή την ένδειξη.

ΣYMΠEPAΣMA
H μισοπροστόλη αποτελεί καινούργια προσταγλανδίνη E1, η οποία έχει πολλαπλές εφαρμογές στη Mαιευτική και στη Γυναικολογία γιατί είναι πρακτική, φθηνή και ασφαλής. Aν και υπάρχουν μερικές επιφυλάξεις για την ασφαλέστερη μέθοδο χορήγησης της για πρόκληση τοκετού σε τελειόμηνη κύηση με ζωντανό έμβρυο, φαίνεται ότι η εμπειρία από τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης της σε άλλες ενδείξεις, είναι αρκετή για να καταλάβει τη θέση που της αξίζει στη θεραπευτική της Mαιευτικής και Γυναικολογίας.

Summary
Papanikolaou A, Makedos G.
The use of Misoprostol in Obstetrics and Gynecology.
Hellen Obstet Gynecol 14(2):104-115, 2002
Correspondence: A. Papanikolaou
1 Aggelaki st, 54621 Thessaloniki, Tel: 0310 892140
Misoprostol is a prostaglandin E1 analogue that has been licensed since 1980 for the prevention and treatment of gastric ulcers during treatment with non steroid antiinflammatory drugs. Lately it has been investigated extensively for its strong uterotonic properties that, in combination with its low price and long shelf life, make its use attractive in Obstetrics and Gynecology. Although the manufacturing company opposes such a use and it is not approved by FDA there is sufficient evidence that it can be valuable in replacing other prostaglandins when they are indicated. It appears to be safe in the induction of first trimester medical abortion, in preparation of the cervix before dilatation and suction or evacuation and in terminating a missed abortion. It is more efficacious and practical than other prostaglandins in induction of labor in the second trimester or induction of labor with a dead fetus in the third trimester. Its use in the induction of labor in the third trimester with a live fetus is controversial because although more efficacious in inducing labor and decreasing cesarean sections for failed induction, it appears to increase uterine tone, to cause tachysystole and meconium stained liquor, even though these changes do not reflect in any adverse fetal or neonatal outcome. There is inadequate evidence for the appropriate dose and the appearance of rare but serious complications to the mother and child cannot be excluded. For these reasons it is advised to be used for research purposes. Its use for induction with a scarred uterus is contraindicated. Misoprostol appears to be as efficacious as oxytocin for the management of the third stage and prevention of PPH and it can replace oxytocin when it is not available. It can also be used in the treatment of atonic PPH. It appears to facilitate cervical dilatation before D&C or hysteroscopy when used in women of reproductive age.
Key words: Prostaglandins, misoprostol, medical abortion, induction of labor.4th Department of Obstetrics and Gynecology, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration General Hospital, Thessaloniki, Greece

BIBΛIOΓPAΦIA
1. Hale RW, Zinberg S. Use of misoprostol in pregnancy. N Engl J Med 2001; 344:59.
2. Friedman MA. Manufacturer’s warning regarding unapproved uses of misoprostol. N Engl J Med 2001; 344:61.
3. Goldberg AB, Greenberg MB, Darney PD. Misoprostol and pregnancy. N Engl J Med 2001; 344:38-47.
4. Davies NM, Longstreth J, Jamali F. Misoprostol therapeutics revisited. Pharmacotherapy 2001; 21:60.
5. Zieman M, Fong SK, Benowitz NL, Bankster D, Darney PD. Absorption kinetics of misoprostol with oral and vaginal administration. Obstet Gynecol 1997:90.
6. Costa SH. Commercial availability of misoprostol and induced abortion in Brazil. Int J Obstet Gynecol 1998; 63(suppl.1):S131.
7. Danielsson KG, Marions L, Rodriguez A, Spur BW, Wong PY, Bygdeman M. Comparison between oral and vaginal administration of misoprostol on uterine contractility. Obstet Gynecol 1999; 93:275.
8. Chong YS, Chua S, El-Rafaey H, Choo WL, et al. Postpartum intrauterine pressure studies of the uterotonic effect of oral misoprostol and intramuscular syntometrine. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108:41.
9. Kahn JG, Baker BJ, MacIsaa L, Amory JK, et al. The efficacy of medical abortion: a meta-analysis. Contraception 2000; 61:29-40.
10. Bygdeman M, Swahn ML. Progesterone receptor blockage. Effect on uterine contractility and early pregnancy. Contraception 1985; 32:45.
11. World Health Organization Task Force on Post-ovulatory methods of Fertility Regulation: Menstrual regulation by mifepristone plus prostaglandin: results from a multicentre trial. Hum Reprod 1995; 10:308.
12. Christine-Maitre S, Bouchard P, Spitz I. Medical termination of pregnancy. N Engl J Med 2000; 342:946.
13. El-Reaey H, Rajasckar D, Abdalla M, Calder L, Templeton A. Induction of abortion with mifepristone (RU 486) and oral or vaginal misoprostol. N Engl J Med 1995; 332:983.
14. Wiebe ER. Comparing abortion induced with methotrexate and misoprostol to methotrexate alone. Contraceprion 1999; 59:7.
15. Creinin MD, Darney PD. Methotrexate and misoprostol for early abortion. Contraception 1993; 48:339.
16. Pymar HC, Creinin MD. Alternatives to mifepristone regimens for medical abortion. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:S54.
17. Creinin MD, Vittnghoff E, Keder L, Darney PD, Tiller G. Methotrexate and misoprostol for early abortion: a multicentre trial. Safety and efficacy. Contraception 1996; 53:321.
18. Carbonell JLL, Velazco A, Varela L, et al. Misoprostol 3, 4 or 5 days after methotrexate for early abortion: a randomized trial. Contraception 1997; 56:169.
19. Bartley J, Tong S, Everington D, Baird DT. Parity is a major determinant of success rate in medical abortion: a retrospective analysis of 3161 consecutive cases of early medical abortion treated with reduced doses of mifepristone and vaginal gemeprost. Contraception 2000; 62:297.
20. Παπανικολάου A, Mπαντουβά Δ, Bολουδάκη M, Zουρνατζή B, Mακέδος Γ, Bλάσσης Γ. Φαρμακευτική διακοπή εγκυμοσύνης στο πρώτο τρίμηνο με μεθοτρεξάτη και μισοπροστόλη. Bιβλίο Περιλήψεων, H’ Πανελλήνιο Συνέδριο Mαιευτικής και Γυναικολογίας, Θεσσαλονίκη 25-28 Mαΐου 2000, αρ176, σελ 182.
21. Creinin MD. Conception rates after abortion with methotrexate and misoprostol. Intern J Gynecol Obstet 1999; 65:183.
22. Mishell DR, Jain JK, Byrne JD, Lacarra MDC. A medical method of early pregnancy termination using tamoxifen and misoprostol. Contraception 1998; 58:1.
23. Wiebe ER. Tamoxifen compared to methotrexate when used with misoprostol for abortion. Contraception 1999; 59:265.
24. Jain JK, Meckstroth KR, Park M, Mishell DR. A comparison of tamoxifen and misoprostol to misoprostol alone for early pregnancy termination. Contraception 2000; 60:353.
25. Blanchard K, Winikoff B, Ellerstone C. Misoprostol used alone for the termination of early pregnancy: a review of the evidence. Contraception 1999; 59:209.
26. Bughalho A, Faundes A, Jamisse L, Usfa M, et al. Evaluation of the effectiveness of vaginal misoprostol to induce first trimester abortion. Contraception 1996; 53:243.
27. Carbonell JLL, Varela L, Velazco A, Fernandez C. The use of misoprostol for termination of early pregnancy. Contraception 1997; 55:165.
28. Carbonell JLL, Varela L, Velazco A, et al. Early abortion with 800 μg of misoprostol by the vaginal route. Contraception 1999; 59:219.
29. Carbonell JLL, Varela L, Velazco A, et al. Vaginal misoprostol for late first trimester abortion. Contraception 1998; 57:329.
30. Carbonell JLL, Rodriguez J, Aragon S, Velazco A, Tanda R, et al. Vaginal misoprostol 1000 μg for early abortion. Contraception 2001; 63:131.
31. Jain Jk, Harwood B, Meckstroth KR, Mishell DR. Early pregnancy termination with vaginal misoprostol combine with loperamide and actaminophen prophylaxis. Contraception 2001; 63:217.
32. Jain Jk, Mishell DR, Meckstroth KR, Lacarra M. The use of vaginal misoprostol for termination of pregnancies < 56 days. Abstract. American Public Health Association 126th Annual Meeting, Washington DC, November 15-18 1998.
33. Oriolli IM, Castilla EE. Epidemiological assessment of misoprostol teratogenicity. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107:519.
34. Creinin MD, Moyer R, Guido R. Misoprostol for medical evacuation of early pregnancy failure. Obstet Gynecol 1997; 89:768.
35. Chung HKT, Lee DTS, Cheung LP, et al. Spontaneous abortion: a randomized controlled trial comparing surgical evacuation with conservative management using misoprostol. Fertil Steril 1999; 71:1054.
36. Ayres-de-Campos D, Texeira-da-Silva J, Campos I, Patricio B. Vaginal misoprostol in the management of first trimester missed abortions. Intern J Gynecol Obstet 2000; 71:53.
37. deJonge ETM, Makin JD, Manefeldt E, deWet GH, Pattinson RC. Randomized clinical trial of medical evacuation and surgical curettage for incomplete miscarriage. BMJ 1995; 311:662.
38. Demetroulis C, Saridogan E, Kunde D, Naftalin AA. A prospective randomized control trial comparing medical and surgical treatment for early pregnancy failure. Hum Reprod 2001; 16:365.
39. El-Refaey, Calder L, Wheatley DN, Templeton A. Cervical priming with prostaglandin E1 analogues, misoprostol and gemeprost. Lancet 1994; 343:1207.
40. Wiebe ER, Rawling MJ. Vaginal misoprostol before first trimester abortion. Intern J Gynecology Obstet 1998; 60:175.
41. Singh K, Fong YF, Prasad RN, Dong F. Randomizes trial to determine optimal dose of vaginal misoprostol for preabortion cervical priming. Obstet Gynecol 1998; 92:795.
42. Παπανικολάου A, Bολουδάκη M, Mπαντουβά Δ, Γκουτζιούλης M, Mακέδος Γ, Bλάσσης Γ. Tεχνητή έκτρωση πρώτου τριμήνου μετά προετοιμασία του τραχήλου με μισοπροστόλη. Bιβλίο Περιλήψεων, H’ Πανελλήνιο Συνέδριο Mαιευτικής και Γυναικολογίας, Θεσσαλονίκη 25-28 Mαΐου 2000 αρ174 σελ 180.
43. Schaff EA, Wortman M, Eisinger SH, Franks P. Methotrexate and misoprostol when surgical abortion fails. Obstet Gynecol 1996; 87:450.
44. Rosenfield A. The difficult issue of second trimester abortion. NEJM 1994; 331:324.
45. The care of women requesting induced abortion. Guidelines Development Group, 2000.http:// www.rcog.org.uk/guidelines/induced_abortion.html.
46. Ramsey PS, Owen J. Midrimester Cervical ripening and labor induction. Clin Obstet Gynecol 2000; 43:495.
47. Ho PC, Ngai AW, Liu KL, Wong GCY, et al. Vaginal misoprostol compared with oral misoprostol in termination of second-trimester pregnancy. Obstet Gynecol 1997; 90:735.
48. Nuutila M, Toivonen J, Ylikorkala O, Halmesmaki E. A comparison between two doses of intravaginal misoprostol and gemeprost for induction of second-trimester abortion. Obstet Gynecol 1997; 90:896.
49. Srisomboboon J, Pongpisuttinum S. Efficacy of intravaginal misoprostol in second-trimester pregnancy termination: a comparison between live and dead fetuses. J Obstet Gynecol Res 1998; 24:1.
50. Ghorab MN, El Helw BA. Second-trimester termination of pregnancy by extra amniotic prostaglandin F2alpha or endocervical misoprostol. A comparative study. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77:429.
51. Mπαντουβά Δ, Παπανικολάου A, Bολουδάκη M, Πράπας N, Mακέδος Γ, Bλάσσης Γ. H εμπειρία μας από τη χορήγηση μισοπροστόλης για διακοπή κυήσεως 2ου τριμήνου. Bιβλίο Περιλήψεων, H’ Πανελλήνιο Συνέδριο Mαιευτικής και Γυναικολογίας, Θεσσαλονίκη 25-28 Mαΐου 2000 αρ174 σελ 180.
52. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Misoprostol for cervical ripening and labor induction: A systematic review of the literature. Clin Obstet Gynecol 2000; 43:475.
53. Sanchez-Ramos L, Peterson DE, Delke I, et al. Labor induction with prostaglandin E1 misoprostol compared with dinoprostone vaginal insert: a randomized trial. Obstet Gynecol 1998; 91:401.
54. Hofmeyr GJ, Gulmezoglou AM, Alfirevic Z. Misoprostol for induction of labour: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:798.
55. Παπανικολάου A, Δρίζης E, Φαρμάκης X, Tραϊανός B, Mακέδος Γ, Bλάσσης Γ. Bιβλίο Περιλήψεων, H’ Πανελλήνιο Συνέδριο Mαιευτικής και Γυναικολογίας, Θεσσαλονίκη 25-28 Mαΐου 2000 αρ. 173 σελ. 179.
56. Hofmeyr GJ, Alfirevic Z, Matonhodze B, Brocklehurst P, et al. Titrated oral misoprostol solution for induction of labour: a multi-center, randomised trial. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108:952.
57. Lemancewicz A, Urban R, Skotnicki MZ, Kapriuk A, Urban J. Uterine and fetal doppler flow changes after misoprostol and oxytocin therapy for induction of labor in post-term pregnancies. Int J Obstet Gynecol 1999; 67:139.
58. Bughalo A, Bique C, Machungo F, Bergstrom S. Vaginal misoprostol as an alternative to oxytocin for induction of labor in women with late fetal death. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74:194.
59. Wing DA, Lovett K, Paul RH. Disruption of prior uterine incision following misoprostol for labor induction in women with previous cesarean delivery. Obstet Gynecol 1998; 91:828.
60. Sanchez-Ramos L, Gaudier FL, Kaunitz AM. Cervical ripening in and labor induction after previous cesarean delivery. Clin Obstet Gynecol 2000; 43:513.
61. Hofmeyr GJ, Nikodem VC, deJaher M, gelbart BR. A randomized placebo controlled trial of oral misoprostol in he third stage of labour. Br J Obstet Gynecol 1998; 105:971.
62. Amant F, Spitz B, Timmerman D, Corremans A, Van Assche FA. Misoprostol compared with methylergometrine for the prevention of postpartum haemorrhage: a double blind randomized trial. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:1066.
63. Surbek DV, Fehr PM, Hosli I, Holzgreve W. Oral misoprostol for third Stage of Labor: a randomized placebo-controlled trial. Obstet Gynecol 1999; 94:255.
64. Gulmezoglu AM, Villar J, Ngoc TN, Piaggio G, et al. WHO multicentre randomized trial of misoprostol in the management of the third stage of labour. Lancet 2001; 358:689.
65. Darney PD. Misoprostol: a boon to safe motherhood...or not?. Lancet 2001; 358:682.
66. O’Brien P, El-Refaey H, Gordon A, Geary M, Rodeck CH. Rectally administered Misoprostol for the treatment of postpartum hemorrhage unresponsive to oxytocin and ergommetrine: a descriptive study. Obstet Gynecol 1998; 92:212.
67. Ngai WN, Chan YM, Liu KL, Ho PC. A randomized controlled trial of vaginal misoprostol for cervical priming in non pregnant women. Hum Reprod 1997; 12:2373.
68. Ngai WN, Chan YM, Liu KL, Ho PC. The use of misoprostol prior to hysteroscopy in postmenopausal women. Hum Reprod 2001; 16:1486.
69. Preutthipan S, Herabutya Y. Vaginal mispoprostol for cervical priming before operative hysteroscopy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2000; 96:890.

Δ’ Mαιευτική και Γυναικολογική Kλινική Aριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Iπποκράτειο ΓΠNΘ
Kατατέθηκε: 14/11/01
Eγκρίθηκε: 22/12/01
Aλληλογραφία: A. Παπανικολάου
Aγγελάκη 1
54621 Θεσσαλονίκη
Tηλ: 0310 892140

 

ΗΟΜΕPAGE


<<< Προηγούμενη σελίδα