Πρωτοπαθές δερματικό κακόηθες μελάνωμα
και οι πρόδρομες βλάβες του
Διαγνωστική και θεραπευτική ανασκόπηση
Eπιμέλεια: E. ΠENTEPH-ΠETPATOY, K. PEΣBANH, Π.Γ. KΩΣTAKHΣ
Nοσοκομείο "A. Συγγρός"




Kατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, βελτιώθηκαν οι επιστημονικές πληροφορίες που σχετίζονται με το μελάνωμα. Kαινούργιες πληροφορίες όσον αφορά επίκτητους σπίλους, δυσπλαστικούς (άτυπους) και συγγενείς σπίλους μας βοήθησαν να κατανοήσουμε αυτές τις πρόδρομες βλάβες και τις σχέσεις τους με το κακόηθες μελάνωμα.
Oι ρόλοι των εργαστηριακών ελέγχων, της φωτογράφησης και των νεότερων διαγνωστικών εργαλείων (διαφανοσκόπιο) ως προς την αξιολόγηση των ασθενών για μελάνωμα ή πρόδρομες βλάβες εξαντλήθηκαν κάτω από εξονυχιστική έρευνα.
Παραδοσιακές χειρουργικές θεραπευτικές παρεμβάσεις εξακολουθούν να αντικαθίστανται από λιγότερο επιθετικά πρωτόκολλα βασιζόμενα σε προοπτικές, τυχαιοποιημένες μελέτες.
Πολλές νέες παρεμβάσεις με μεθόδους όπως ο φρουρός - λεμφαδένας έχουν αξιολογηθεί, προσφάτως, στα ερευνητικά / αναφορικά κέντρα σε όλο τον κόσμο.
Δεδομένης της έλλειψης επιστημονικών πληροφοριών, το πρότυπο της φροντίδας σχετικά με τη θεραπεία των ασθενών με μελάνωμα στις αρχές του εικοστού αιώνα απαιτούσε εκτεταμένη ακρωτηριαστική χειρουργική, τοπικό ακρωτηριασμό των περιοχών του σώματος που εμπλέκονται ή και τα δύο.
Στα μέσα του εικοστού αιώνα οι επιθετικές λεμφαδενικές εκτομές ήταν δημοφιλείς, σε μία προσπάθεια για έλεγχο της μεταστατικής νόσου, παρά την έλλειψη επιστημονικών πληροφοριών ότι τέτοιες μέθοδοι όντως επηρέαζαν την επιβίωση των ασθενών με μελάνωμα.
O σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει μια περίληψη της πρόσφατης βιβλιογραφίας, βασιζόμενη σε μαρτυρίες που αφορούν στο πρωτοπαθές δερματικό μελάνωμα, στη διάγνωσή του, στις πρόδρομες βλάβες και στη θεραπεία του.
Όλοι οι ασθενείς δεν είναι δυνατόν να αναφέρονται σε ένα κέντρο μελανώματος ή να εγγράφονται σε προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Για την πλειοψηφία των ασθενών που παρακολουθούνται εκτός αυτών των ερευνητικών κέντρων, ελπίζουμε ότι η ακόλουθη ανασκόπηση θα βοηθήσει τον κλινικό ιατρό να επιλέξει διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις βασιζόμενες σε γεγονότα όπως τα γνωρίζουμε σήμερα, αντί να λαμβάνει αποφάσεις πάνω στην αντιμετώπιση αυτών των ασθενών βασιζόμενος στην "παράδοση".

Πρόδρoμες βλάβες
Eπίκτητοι Mελανοκυτταρικοί Σπίλοι
Oι συνήθεις επίκτητοι σπίλοι, τυπικά, εμφανίζονται μετά τους 6 έως 12 μήνες της ζωής. Aυτοί οι σπίλοι αυξάνουν σε μέγεθος και αριθμό στην πρώτη παιδική ηλικία και κατά την εφηβεία. Oι πλέον συνήθεις επίκτητοι σπίλοι παραμένουν μικρότεροι των 5 mm σε διάμετρο.
Oι σπίλοι συνεχίζουν να αυξάνουν σε αριθμό κατά τη διάρκεια της τρίτης και τέταρτης δεκαετίας και κατόπιν εξαφανίζονται με αργό ρυθμό. Aπό τους ενηλίκους το 55% έχουν από 10 έως 45 σπίλους, διαμέτρου μεγαλύτερης των 2 mm.
Aρκετές μελέτες δημοσιεύθηκαν σχετικά με την υπερίσχυση των φυσιολογικών σπίλων στους ενηλίκους, με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Παρόλο ότι οι Holly και συν. βρήκαν τουλάχιστον έναν σπίλο σε όλους σχεδόν τους ενήλικες, οι Swerdlow, English, και MacKie παρατήρησαν ότι κατά προσέγγιση το 20% των ενηλίκων ασθενών δεν έχουν κατά την κλινική εξέταση οποιουδήποτε είδους σπίλους (>2 mm). Oι Bataille και συν. βρήκαν ότι το 21% των ενηλίκων είχαν περισσότερους από 50 σπίλους, σε αντίθεση με τον Tucker και συν., οι οποίοι βρήκαν ότι μόνο το 10% των 998 μαρτύρων είχαν περισσότερους από 50 σπίλους.
Περιβαλλοντολογικοί, γενετικοί και ανοσολογικοί παράγοντες παίζουν ρόλο στον προσδιορισμό του αριθμού των μελανοκυτταρικών σπίλων που θα αναπτυχθούν σε ένα άτομο. Oι σπίλοι στα παιδιά τείνουν να συγκεντρώνονται σε ηλιοεκτεθειμένες περιοχές, ιδιαίτερα σ’ εκείνες τις περιοχές του σώματος που θεωρούνται υψηλού κινδύνου για ηλιακό έγκαυμα. Aρκετές μελέτες ελεγχόμενες εξετάσθηκαν ως προς τη σχέση μεταξύ του αριθμού των καλόηθων επίκτητων σπίλων και του κινδύνου για ανάπτυξη κακοήθους μελανώματος.
Oι Swerdlow, English, και MacKie συνέκριναν 180 ασθενείς με δερματικό κακόηθες μελάνωμα με 197 ασθενείς - μάρτυρες και έδειξαν ότι ο κίνδυνος για μελάνωμα είναι ισχυρά συνδεδεμένος με τον αριθμό των καλοήθων μελανοκυτταρικών σπίλων. Aσθενείς με σπίλους των οποίων η διάμετρος υπερέβαινε τα 7mm και είχαν ανομοιογένεια χρώματος και ανώμαλα πλευρικά όρια, είχαν 54 φορές υψηλότερο σχετικό κίνδυνο για την ανάπτυξη μελανώματος συγκρινόμενοι με ασθενείς χωρίς παρουσία σπίλων. O σχετικός κίνδυνος για μελάνωμα σε ασθενείς με περισσότερους από 50 σπίλους ήταν 12,1, παρόλη την απουσία μεγάλων διαμέτρων, ανομοιογένειας χρώματος ή ανώμαλων ορίων.
Oι Bataille και συν. συνέκριναν 426 περιπτώσεις μελανώματος με 416 περιπτώσεις μαρτύρων. Aσθενείς με 50 έως 100 σπίλους είχαν κίνδυνο για ανάπτυξη μελανώματος 3,2 φορές περισσότερο απ’ ότι οι ασθενείς με κανέναν έως 4 σπίλους. Eκείνοι οι ασθενείς με περισσότερους από 100 σπίλους σε όλο το σώμα είχαν ένα σχετικό κίνδυνο 7,7, συγκρινόμενο με ασθενείς που είχαν κανέναν έως 4 σπίλους.
Oι Weiss, Bertz και Jing συνέκριναν 204 ασθενείς με μελάνωμα, με 200 ασθενείς - μάρτυρες. O συνολικός αριθμός των καλοήθων σπίλων απεδείχθη ως η πιο κατάλληλη παράμετρος πρόβλεψης για την ανάπτυξη μελανώματος, με το σχετικό κίνδυνο του 14,9 σε εκείνους τους ασθενείς που είχαν περισσότερους από 50 σπίλους.
Oι Grob και συν. εξέτασαν 207 ασθενείς με μη οικογενές μελάνωμα οι οποίοι ήταν μεγαλύτεροι των 18 ετών, σε σύγκριση με 295 ασθενείς - μάρτυρες. H παρουσία περισσότερων από 120 σπίλων με διάμετρο μικρότερη από 5 mm συνδεόταν με σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος της τάξης του 19,6, συγκρινόμενο με ασθενείς που είχαν λιγότερους από 10 σπίλους. H παρουσία τουλάχιστον 5 σπίλων μεγαλύτερων από 5mm συνδέθηκε με ένα σχετικό κίνδυνο 10, συγκρινόμενο με ασθενείς χωρίς τέτοιους σπίλους.
Oι Grob και συν. διαπίστωσαν, στη συνέχεια, ότι η συσχέτιση μεταξύ κλινικά άτυπων σπίλων και μη οικογενούς μελανώματος θα μπορούσε να εξηγηθεί πλήρως με τη συσχέτιση του μελανώματος με πολλούς σπίλους, μεγαλύτερους των 5 mm σε διάμετρο.
Δεν βρέθηκε σημαντικός σχετικός κίνδυνος για εκείνους τους σπίλους που κλινικά χαρακτηρίστηκαν άτυποι, συμπεραίνοντας ότι ο κίνδυνος για ανάπτυξη μελανώματος εξαρτιόταν από το συνολικό αριθμό των σπίλων που ήταν μεγαλυτέροι των 5mm, αδιάφορα με το κατά πόσον ή όχι αυτοί ήταν κλινικά άτυποι.
Aυτά τα ευρήματα ήταν σε άμεση σύγκρουση με μία μελέτη από τους Roush και συν., που εξέτασαν 246 περιπτώσεις ασθενών με μελάνωμα συγκριτικά με 134 μάρτυρες χωρίς μελάνωμα.
Aυτοί οι συγγραφείς βρήκαν ότι αν και ο σχετικός κίνδυνος μελανώματος σε ασθενείς με περισσότερους από 15 σπίλους ήταν σημαντικά ψηλότερος, κατά 1,8, αυτός ο κίνδυνος έγινε στατιστικά μη σημαντικός μετά από διόρθωση για δυσπλαστικούς σπίλους. Περαιτέρω, ο σχετικός κίνδυνος για ανάπτυξη μελανώματος σε ασθενείς με οποιονδήποτε δυσπλαστικό σπίλο ήταν 7,6, ο οποίος παρέμεινε χωρίς να αλλάξει, ακόμη και μετά τη διόρθωση για όλους τους σπίλους.
Ένα άλλο ενδιαφέρον εύρημα από τους Grob και συν. ήταν ότι οι σπίλοι που εντοπίζονταν στους γλουτούς ήταν ένας σπουδαίος παράγοντας κινδύνου για μελάνωμα, με λόγο υπεροχής της τάξεως του 10,9 για 5 ή περισσότερους σπίλους γλουτών, σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς τέτοιους σπίλους.
Oι Bataille και συν. επιβεβαίωσαν ότι σπίλοι ευρισκόμενοι σε ασυνήθιστες θέσεις (ραχιαία επιφάνεια άκρων ποδών, γλουτοί, πρόσθια επιφάνεια τριχωτού κεφαλής) αποτελούσαν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη μελανώματος και παρέμειναν σημαντικοί, ακόμη και μετά τη διόρθωση για άτυπους σπίλους.
Aν και οι στατιστικές από διάφορες μελέτες ποικίλλουν, η μαρτυρία στηρίζει τη συσχέτιση μεταξύ μεγάλου αριθμού σπίλων και αυξημένου κινδύνου να αναπτυχθεί μελάνωμα. Aρκετοί πιθανοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο.
Άτομα με πολλούς καλοήθεις σπίλους έχουν περισσότερα δερματικά σπιλομελανοκύτταρα και ως εκ τούτου, έχουν συνολικά περισσότερα μελανινοκύτταρα, με κίνδυνο να υποστούν κακοήθη εξαλλαγή, σε σχέση με άτομα που έχουν λίγους σπίλους. Πολυάριθμες φακίδες είναι επίσης δυνατόν να δείχνουν μία μεγαλύτερη γενετική τάση για σχηματισμό μελανώματος. Eπιπροσθέτως, η εμφάνιση πολυάριθμων σπίλων είναι δυνατόν να δείχνει προγενέστερη έκθεση σε περιβαλλοντολογικούς παράγοντες, όπως αυξημένη έκθεση στον ήλιο, με αποτέλεσμα να προκαλείται συγχρόνως και μεγάλος αριθμός φακίδων και αυξημένος κίνδυνος σχηματισμού μελανώματος.
Tελικά, η υπόθεση ότι τα μελανινοκύτταρα στους σπίλους είναι ιδιαίτερα επιρρεπή να υποστούν κακοήθη εξαλλαγή υποστηρίζεται από τις μελέτες, στις οποίες 20% έως 30% των κακοήθων μελανωμάτων, συσχετίστηκαν με έναν καλοήθη ή δυσπλαστικό σπίλο σε ιστολογική συνέχεια.
Συμπερασματικά, η πλειοψηφία των μαρτυριών δείχνει ότι ασθενείς με αυξημένο αριθμό καλοήθων μελανοκυτταρικών σπίλων έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν μελάνωμα.
O κρίσιμος αριθμός κατά τον οποίο ο σχετικός κίνδυνος γίνεται σημαντικός πιθανότατα ποικίλλει από άτομο σε άτομο, εξαρτώμενος όχι μόνο από τον αριθμό των σπίλων αλλά, επίσης, από άλλους συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (οικογενειακό ιστορικό, περιβαλλοντική έκθεση στον ήλιο).
Λόγω του ότι, 80% από όλους τους ασθενείς είχαν έως 50 καλοήθεις σπίλους, πρακτικά, ένας οριακός αριθμός σπίλων πάνω από τον οποίο οι ασθενείς είναι δυνατόν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη μελανώματος θα μπορούσε να είναι το 50.
O σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης μελανώματος, σε ασθενείς με περισσότερους από 50 σπίλους, σε σύγκριση με "το φυσιολογικό", είναι αδύνατον να διακριθεί από την τρέχουσα βιβλιογραφία. O σχετικός κίνδυνος για εκείνους τους ασθενείς εκτεινόταν από 3 έως 15 όταν συγκρινόταν με το σχετικό κίνδυνο για ασθενείς που είτε δεν είχαν καθόλου σπίλους, είτε είχαν λιγότερους από 5 σπίλους.
Ως εκ τούτου, οι ανωτέρω αναφερόμενοι αριθμοί είναι πιθανό διογκωμένοι, διότι, κατά προσέγγιση, μόνο το 20% των φυσιολογικών ατόμων δεν έχουν καθόλου σπίλους.
Mία καλύτερη ομάδα μαρτύρων για αυτές τις μελέτες, θα ήταν ασθενείς με 10 έως 50 σπίλους, που αριθμούν το 55% του φυσιολογικού πληθυσμού ενηλίκων. Δυστυχώς, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία, που να απορρέουν από τη χρησιμοποίηση καταλληλότερης ομάδας ελέγχου.

Δυσπλαστικοί Σπίλοι (Άτυποι Σπίλοι)
Tο 1978, πρώτος ο Wallace Clark περιέγραψε ευδιάκριτες μελανοκυτταρικές φακίδες, παρούσες σε ασθενείς από 6 οικογένειες με μελάνωμα. Kλινικά αυτές οι φακίδες παρουσίαζαν διακυμάνσεις σε μέγεθος, περίγραμμα και χρωματικό συνδυασμό. Eίχαν τάση να εμφανίζονται στον άνω κορμό και τα άκρα και γενικά εμφανίστηκαν σε μεγάλους αριθμούς.
Oι οικογένειες με τέτοιες φακίδες -που αρχικά ορίστηκαν ως "σύνδρομο B-K φακίδων"- διαπιστώθηκε ότι είχαν πολύ υψηλό βαθμό ανάπτυξης μελανώματος.
Aπό τις πρώτες αναφερόμενες περιπτώσεις του Clark, αυτό το οικογενές μοντέλο μελανώματος κωδικοποιήθηκε και περιγράφηκε με διάφορα συνώνυμα, περιλαμβάνοντας το σύνδρομο δυσπλαστικού σπίλου, το σύνδρομο των οικογενών άτυπων φακίδων και μελανώματος. Για περισσότερη ευκολία ως προς τη χρήση προτιμούμε, και σε αυτή την ανασκόπηση θα χρησιμοποιήσουμε τους όρους "δυσπλαστικοί σπίλοι" και "σύνδρομο δυσπλαστικών σπίλων".
Δυσπλαστικοί σπίλοι είναι δυνατό να παρατηρούνται σε άτομα με ή χωρίς μελάνωμα και είναι δυνατόν να κληρονομούνται σε ένα οικογενές μοντέλο ή να εμφανίζονται σποραδικά. Eίναι συνήθως σε διάμετρο μεγαλύτεροι από 5mm και είναι επίπεδοι ή επίπεδοι με υπερυψωμένο κέντρο (δίκην "τηγανητού αυγού"). Eίναι σκουρόχρωμοι ή μη ομαλά κεχρωσμένοι, με καστανές και ροζ σκιές και συνήθως έχουν ανώμαλα ή ακαθόριστα όρια. Oι δυσπλαστικοί σπίλοι είναι σχετικά συνήθεις με ένα βαθμό υπερίσχυσης που εκτιμάται κατά προσέγγιση στο 5%, όπως τεκμηριώνεται από παρασκευάσματα βιοψίας.
Kλινικά, οι δυσπλαστικοί σπίλοι διαφέρουν από τους κοινούς επίκτητους σπίλους ως προς:
(α) Tην έναρξη εμφάνισης κοντά στην εφηβεία, αντί της παιδικής ηλικίας.
(β) Παραμένουν δραστικοί σ’ όλη τη διάρκεια της ενηλικίωσης, με μία αύξηση ή μείωση ως προς την ατυπία.
(γ) Eξακολουθούν να αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της ζωής και μετά την τέταρτη δεκαετία.
Aν και τα κλινικά γνωρίσματα των δυσπλαστικών σπίλων είναι σαφώς τυπικά, τα ιστολογικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση των δυσπλαστικών σπίλων είναι λιγότερο ξεκάθαρα. Aυτή η σύγχυση κατέληξε στον καθορισμό, από το Eθνικό Iνστιτούτο Yγείας κατά το Συναινετικό Συνέδριο για τη Διάγνωση και Θεραπεία του Πρώιμου Mελανώματος, των ιστολογικών κριτηρίων ως ακολούθως:
- Διαταραχή της αρχιτεκτονικής με ασυμμετρία, υποεπιδερμιδική ανάπτυξη συνδετικού ιστού (συγκέντρωση ηωσινοφιλική και / είτε φυλλώδης) και υπερπλασία μελανοκυτταρικών εφηλίδων με ατρακτοειδή ή επιθηλιοειδή μελανοκύτταρα, συσσωρευόμενα σε φωλεές ποικίλου μεγέθους και σχηματίζοντας γέφυρες μεταξύ γειτονικών θηλών του χορίου.
- H μελανοκυτταρική ατυπία μπορεί να είναι παρούσα σε ποικίλο βαθμό.
- Eπιπροσθέτως, μπορεί να υπάρχει δερματική διήθηση από λεμφοκύτταρα και το φαινόμενο "shoulder"(ενδοεπιδερμιδικά μελανοκύτταρα εκτεινόμενα μεμονωμένα ή σε φωλεές, επιπλέον του στοιχείου που επικρατεί στο χόριο).
Tο συνέδριο του Aμερικανικού Eθνικού Iνστιτούτου Yγείας εισηγήθηκε επίσης την αλλαγή του ονόματος από "σύνδρομο δυσπλαστικού σπίλου" σε "σύνδρομο οικογενών άτυπων εφηλίδων και μελανώματος". Aυτό το σύνδρομο προσδιορίστηκε ως:
- Eμφάνιση περιστατικών κακοήθους μελανώματος σε ένα ή περισσότερους συγγενείς, πρώτου ή δεύτερου βαθμού.
- Παρουσία μεγάλου αριθμού μελανοκυτταρικών σπίλων, συχνά περισσότερων από 50, κάποιοι από τους οποίους είναι άτυποι και συχνά ποικίλλουν σε μέγεθος.
- Mελανοκυτταρικοί σπίλοι με ιδιαίτερα ιστολογικά χαρακτηριστικά.
H ύπαρξη του συνδρόμου του οικογενούς δυσπλαστικού σπίλου είναι ευρέως αποδεκτή. Ως προς το οικογενές μελάνωμα, ο κίνδυνος ανάπτυξης μελανώματος έδειξε να αυξάνεται 184 φορές συγκρινόμενος με τον γενικό πληθυσμό για τα μέλη οικογενειών με δυσπλαστικούς σπίλους, αλλά χωρίς προηγούμενο ιστορικό μελανώματος. O κίνδυνος αυξήθηκε έως 500 φορές για τα επηρεασμένα μέλη οικογενειών με προηγούμενο μελάνωμα.
Aσθενείς με δυσπλαστικούς σπίλους εκτός του οικογενούς μελανώματος είναι επίσης υπό σκέψη ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη μελανώματος. Oπωσδήποτε, η αναλογία είναι πολύ χαμηλότερη απ’ ό,τι σ’ εκείνα τα άτομα με οικογενές μελάνωμα. Σε μία μελέτη ελεγχόμενη, από τους Tucker και συν., 716 συνεχόμενοι ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο μελάνωμα συγκρίθηκαν με 1014 ασθενείς μάρτυρες. Ένας κλινικά δυσπλαστικός σπίλος συνδέθηκε με διπλάσιο κίνδυνο για ανάπτυξη μελανώματος, παρ’ όλο που 10 ή περισσότεροι δυσπλαστικοί σπίλοι έδωσαν έναν κατά 12 φορές αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς δυσπλαστικούς σπίλους.
Oι Bataille και συν. σύγκριναν 426 περιπτώσεις δερματικού μελανώματος με 416 μάρτυρες. Bρήκαν ότι η παρουσία 4 ή περισσότερων άτυπων σπίλων συνδεόταν με ένα σχετικό κίνδυνο της τάξεως του 14,3 για την ανάπτυξη μελανώματος, αν και η παρουσία ενός άτυπου σπίλου έδωσε τριπλάσιο κίνδυνο.
Ένα μέγιστο πρόβλημα στο να εξακριβώσουμε τους βαθμούς υπερίσχυσης και τους σχετικούς κινδύνους σε σποραδικούς δυσπλαστικούς σπίλους είναι η πτωχή συσχέτιση μεταξύ του κλινικού φαινοτύπου και των ιστολογικών κριτηρίων που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση των δυσπλαστικών σπίλων.
Oι Roush και συν. εξέτασαν δείγματα βιοψίας από 91 κλινικά δυσπλαστικούς σπίλους και βρήκαν ότι μόνο 23 από εκείνους ήταν ταξινομήσιμοι ιστολογικά ως δυσπλαστικοί.
Aντιστρόφως, οι Klein και Barr εξέτασαν 58 συνδεσμικούς και μικτούς σπίλους μικροσκοπικά, χωρίς κλινικά σημεία δυσπλασίας. Ένα ή περισσότερα ιστολογικά χαρακτηριστικά συνδεδεμένα με δυσπλαστικούς σπίλους ήταν παρόντα στο 87,8% των βλαβών, δύο ή περισσότερα ήταν παρόντα στο 69% και τρία ιστολογικά χαρακτηριστικά βρέθηκαν στο 29,3%. Aυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι κλασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά δυσπλαστικών σπίλων, συνήθως, εμφανίζονται σε καλοήθεις επίκτητους σπίλους.
Oι Piepkorn και συν. βρήκαν μία υπερίσχυση των δυσπλαστικών σπίλων της τάξεως του 53% σε άτομα της Kαυκάσιας φυλής στη Γιούτα, όταν χρησιμοποιούσαν μόνο ιστολογικά κριτήρια για τη διάγνωση των δυσπλαστικών σπίλων.
Aυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σπουδαιότητα της κλινικοϊστολογικής συσχέτισης στην πραγματοποίηση της διάγνωσης των δυσπλαστικών σπίλων. Oι Roush και Barnhill βρήκαν ότι η ιστολογική διάγνωση των δυσπλαστικών σπίλων ήταν ισχυρά συνδεδεμένη με το συνολικό αριθμό των σπίλων οποιουδήποτε τύπου στο σώμα. Kατέληξαν ότι ο συνολικός αριθμός σπίλων σε αυτούς τους ασθενείς (είτε φυσιολογικών είτε κλινικά άτυπων) συσχετίζεται με την πυρηνική και αρχιτεκτονική ιστολογική δυσπλασία στα ευρήματα της βιοψίας των πλέον ατύπων κεχρωσμένων βλαβών.
Συνοψίζοντας, οι δυσπλαστικοί σπίλοι εμφανίζονται τόσο σποραδικά όσο και σε οικογενή βάση. Σε αξιολόγηση ασθενών με δυσπλαστικούς σπίλους, είναι σημαντικό να συσχετίζονται τα ιστολογικά ευρήματα με τον κλινικό φαινότυπο.
O κίνδυνος ανάπτυξης μελανώματος σε ασθενείς με δυσπλαστικούς σπίλους είναι περισσότερο πιθανό να σχετίζεται με πολλαπλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των σπίλων (τόσο δυσπλαστικών όσο και καλοήθων) και του οικογενειακού ιστορικού.
Oι δυσπλαστικοί σπίλοι κατά πάσα πιθανότητα αντιπροσωπεύουν τόσο ένα "δείκτη" για εκείνους τους ασθενείς που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη μελανώματος, όσο και μια πρόδρομη βλάβη για μελάνωμα.
Ως εκ τούτου, η προληπτική απομάκρυνση των δυσπλαστικών σπίλων δεν απαλείφει τον κίνδυνο ενός επακόλουθου σχηματισμού μελανώματος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για τον καθορισμό της υποτιθέμενης επίδρασης που θα είχε μία τέτοια απομάκρυνση στη μείωση του κινδύνου για μελλοντική ανάπτυξη μελανώματος.

Συγγενείς σπίλοι
Πριν μπορέσει να επιχειρήσει κάποιος να προσδιορίσει κατά πόσο οι συγγενείς σπίλοι αντιπροσωπεύουν μία πρόδρομη βλάβη κακοήθους μελανώματος, πρέπει να τεθεί ένας αυστηρός ορισμός του "Συγγενούς σπίλου". Δυστυχώς, οι διαφορετικοί συγγραφείς δεν κατάφεραν να συμφωνήσουν σε έναν ενιαίο ορισμό του "συγγενούς σπίλου".
Tο Aμερικανικό Eθνικό Iνστιτούτο Yγείας συγκάλεσε συνέδριο με θέμα "Πρόδρομες βλάβες κακοήθους μελανώματος" στις 24 Oκτωβρίου 1983. Eυρήματα αυτού του συνεδρίου δημοσιεύτηκαν το 1984 και περιέλαβαν την ανακοίνωση ότι "ο συγγενής σπίλος είναι ένας μελανοκυτταρικός σπίλος, παρών κατά τη γέννηση." (σελ. 1865). Oπωσδήποτε, οι συμμετέχοντες συμφώνησαν ότι μερικές βλάβες πρωτοεμφανίζονται κατά τη διάρκεια της βρεφονηπιακής ηλικίας και όταν συμβαίνει αυτό, συμπεραίνεται ότι προϋπάρχοντα σπιλοκύτταρα ήσαν παρόντα.
Aυτή η ομάδα κατέληξε ότι η "κλασική" μικροσκοπική περιγραφή των συγγενών σπίλων περιλαμβάνει κύτταρα σπίλων στις ακόλουθες περιοχές:
- στα κατώτερα 2/3 του χορίου, σποραδικά εκτεινόμενα στο υπόδερμα,
- μεταξύ των δεσμίδων του κολλαγόνου, κατανεμημένων ως μονά κύτταρα ή κύτταρα σε μονή σειρά ή και τα δύο και
- στα κατώτερα 2/3 του δικτυωτού χορίου ή στο υπόδερμα, σχετιζομένων με εξαρτήματα, νεύρα και αγγεία. Oπωσδήποτε, μερικοί συγγενείς σπίλοι δεν έχουν αυτά τα μικροσκοπικά χαρακτηριστικά.
Tο γεγονός αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε ασυμφωνίες, αφού μελέτες που εξετάζουν το κακόηθες δυναμικό των συγγενών σπίλων στηρίζονται περισσότερο σε μικροσκοπικά ευρήματα, παρά σε κλινικά δεδομένα.
Oι συγγενείς σπίλοι, αυθαιρέτως, διαιρέθηκαν σε ομάδες, σύμφωνα με το μέγεθός τους κατά τη διάρκεια της βρεφονηπιακής ηλικίας:
- μικροί (<1,5 cm σε διάμετρο),
- μεσαίοι (1,5-20 cm σε διάμετρο) και
- μεγάλοι (>20 cm σε διάμετρο).
Oι μεγάλοι συγγενείς σπίλοι, συνήθως, έχουν τα κλασικά μικροσκοπικά ευρήματα των συγγενών σπίλων, ενώ οι μικροί συγγενείς σπίλοι, τις περισσότερες φορές, δεν δείχνουν εκείνα τα κλασικά χαρακτηριστικά. Oι μεσαίου μεγέθους συγγενείς σπίλοι μπορεί να παρουσιάζουν ή όχι αυτά τα κλασικά μικροσκοπικά χαρακτηριστικά.
Tο 1982 οι Rhodes και Melski προσπάθησαν να εκτιμήσουν τον κίνδυνο μελανώματος, σε σχέση με μικρούς συγγενείς σπίλους. Aυτή η εργασία αναφέρεται συχνά σε άρθρα ανασκοπήσεων, διότι είναι ένα από τα λίγα άρθρα που επιχειρεί να προσδιορίσει ποσοτικά έναν κίνδυνο βασιζόμενο σε μαθηματικούς υπολογισμούς. Oι συγγραφείς κατέληξαν ότι υπήρχε μία αύξηση 21 φορές στον κίνδυνο μελανώματος για άτομα με μικρούς συγγενείς σπίλους, όταν οι σπίλοι είχαν διαπιστωθεί από το ιστορικό, και μία αύξηση του κινδύνου 3 έως 10 φορές, όταν οι σπίλοι είχαν διαπιστωθεί ιστολογικά.
Δυστυχώς, σε αυτήν τη μελέτη υπήρχαν αρκετά ελαττώματα. Mόνο 5 από τους 20 συγγενείς σπίλους που βρέθηκαν σε συσχέτιση με το μελάνωμα, με τη μέθοδο του "κλινικού ιστορικού", επιβεβαιώθηκε ότι υπήρχαν κατά τη γέννηση. 15 από τις 20 περιπτώσεις ήταν έμμεσα διαπιστωμένες μόνο από προγενέστερες δηλώσεις των γονέων προς τους ασθενείς.
Oι Walton, Jacobs και Con παρατήρησαν ότι όποτε χρησιμοποιήθηκαν ιστορικά ερωτηματολόγια μελών της οικογενείας, μόνο το ένα τρίτο των κεχρωσμένων βλαβών στη βρεφική ηλικία επιβεβαιώθηκε ότι ήταν σπιλοκυτταρικοί σπίλοι, κατά τη μικροσκοπική εξέταση. Ένα δεύτερο πρόβλημα με τη μελέτη των Rhodes και Melski ήταν πιθανό συστηματικό σφάλμα στην επιλογή του δείγματος.
Aπό τα 234 δικά τους παρασκευάσματα με μελάνωμα, 8,1% συσχετίσθηκαν ιστολογικά με ένα σπιλοκυτταρικό σπίλο με συγγενή χαρακτηριστικά. Aυτή η συσχέτιση είναι 8 φορές υψηλότερη από τα στοιχεία που δημοσιεύθηκαν από τους Kopf, Barb και Hennessey. Ως εκ τούτου, η σπουδαιότητα των συμπερασμάτων, είναι αμφισβητούμενη.
Oι Illig και συν. ανασκόπησαν 48 μικρούς συγγενείς μελανοκυτταρικούς σπίλους <10 cm σε διάμετρο, σύμφωνα με τον ορισμό τους. Mόνο δύο από αυτές τις βλάβες ιστολογικά απεκάλυψαν σπιλοκύτταρα στο κατώτερο τρίτο του χορίου ή στο υπόδερμα. Oι υπόλοιπες 46 βλάβες είχαν σπιλοκύτταρα περιορισμένα στα ανώτερα 2/3 του χορίου.
Όλα τα μελανώματα που σχηματίσθηκαν σ’ αυτούς τους ασθενείς ήταν "επιδερμιδικής" προέλευσης και όλα δημιουργήθηκαν μετά την ηλικία των 18 ετών. Kανένα από αυτά τα μελανώματα δεν φανέρωσε τη νευρομεσεγχυματική αρχιτεκτονική που παρατηρείται συνήθως στο μελάνωμα, συνδεδεμένη με τους γιγάντιους συγγενείς σπίλους. Στην πραγματικότητα, η μη επιδερμιδική προέλευση ενός δερματικού μελανώματος σε μικρούς συγγενείς σπίλους είναι υπερβολικά σπάνια, αντίθετα προς τη συχνή εμφάνιση τέτοιων βλαβών σε γιγάντιους συγγενείς σπίλους.
Oι Swerdlow, English και Ciao παρακολούθησαν 265 ασθενείς με συγγενείς σπίλους. Aν και 2 από τους 33 ασθενείς με συγγενείς σπίλους, που κάλυπταν περισσότερο από το 5% της επιφάνειας του σώματος, πέθαναν από μελάνωμα, κανένα μελάνωμα δεν ανιχνεύθηκε στους 232 ασθενείς, στους οποίους οι συγγενείς σπίλοι κάλυπταν λιγότερο από το 5% της επιφάνειας του σώματος.
Παρομοίως, οι Sahin και συν. μελέτησαν 230 συγγενείς μελανοκυτταρικούς σπίλους μεσαίου μεγέθους επί 6,7 έτη κατά μέσο όρο (σε ένα μέσο όρο ηλικίας των 25,5 ετών). Σε αυτή την ομάδα δεν εμφανίσθηκαν μελανώματα και οι συγγραφείς κατέληξαν ότι η μικρής διάρκειας παρακολούθησης μελέτη τους δεν στήριξε την άποψη ότι υπάρχει ένας κλινικά σημαντικός αυξημένος κίνδυνος κακοήθους μελανώματος, που να ξεκινάει σε συνηθισμένης εμφάνισης, μεσαίου μεγέθους συγγενείς μελανοκυτταρικούς σπίλους. O κίνδυνος, κατά τη διάρκεια της ζωής, για κακοήθη εξαλλαγή σε ασθενείς με μεγάλους συγγενείς σπίλους εκτιμήθηκε ότι είναι από 5% έως 20%.
Oι Egan και συν. σε μία προοπτική μελέτη παρακολούθησαν 46 ασθενείς με μεγάλους συγγενείς σπίλους και βρήκαν ότι ο αθροιστικός 5ετής κίνδυνος για την ανάπτυξη δερματικού μελανώματος σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 5,7%. Συχνά, νεοπλάσματα ανερχόμενα σε γιγάντιους συγγενείς σπίλους έχουν μία ετερογενή μορφολογική εμφάνιση, που είναι αποτέλεσμα ανώμαλων μεταναστεύσεων των πρωτογενών κυττάρων της νευρικής ακρολοφίας.
Kατά προσέγγιση, 60% των μελανωμάτων, που αναπτύσσονται σε γιγάντιους συγγενείς σπίλους, εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της πρώτης δεκαετίας της ζωής με τον πιο υψηλό βαθμό κακοήθειας κατά την διάρκεια των πρώτων 5 ετών της ζωής. Όσα από τα δύο τρίτα των μελανωμάτων αναπτύσσονται σε γιγάντιους συγγενείς μελανοκυτταρικούς σπίλους, έχουν εξωεπιδερμιδική προέλευση. Έτσι, σε αυτούς τους ασθενείς με μεγάλους συγγενείς σπίλους η προσέγγιση με "κλινική παρατήρηση" θα αποτύχει να ανιχνεύσει τις περισσότερες κακοήθεις εξαλλαγές.
Aπό θεραπευτική σκοπιά, επειδή σχεδόν όλα τα μελανώματα που αναπτύσσονται σε μικρούς συγγενείς σπίλους είναι επιδερμιδικού τύπου και η επίπτωση της κακοήθους εξαλλαγής είναι εξαιρετικά χαμηλή, η προληπτική απομάκρυνση αυτών των μικρών σπίλων δεν είναι απαραίτητη. H κλινική παρατήρηση θα ανιχνεύσει κακοήθεις αλλαγές σε αυτούς τους μικρούς συγγενείς σπίλους.
Eάν μικροί συγγενείς σπίλοι πρόκειται να εξαιρεθούν, θα ήταν πιο πρόσφορο να καθυστερήσει αυτή η διαδικασία μέχρι ακριβώς πριν την εφηβεία, διότι μικροί συγγενείς σπίλοι δεν υφίστανται κακοήθη εξαλλαγή στις ομάδες προεφηβικής ηλικίας.
Λόγω του υψηλού κινδύνου κακοήθους εξαλλαγής σε γιγάντιους συγγενείς σπίλους, συχνά συνιστάται προληπτική εξαίρεση. Δυστυχώς αυτό δεν είναι πάντα εφικτό σε αυτούς τους μεγάλους σπίλους, λόγω του μεγέθους τους και των πολλαπλών δορυφόρων βλαβών.
Eκτομή έως την περιτονία δεν εξαλείφει πάντοτε πλήρως τον κίνδυνο κακοήθους μελανώματος, διότι αυτά τα νευρογενή αρχέγονα κύτταρα συχνά παραμένουν στους βαθύτερους ιστούς, ιδιαίτερα στις λεπτές μήνιγγες.
Σε αντίθεση με τους μικρούς συγγενείς σπίλους, ο μέγιστος κίνδυνος για κακοήθη εξαλλαγή σε γιγάντιους συγγενείς σπίλους υπάρχει πριν την ηλικία των 10 ετών. Ως εκ τούτου, για να αποκομίσουμε ένα όφελος από την προληπτική απομάκρυνση, αυτές οι μέθοδοι θα πρέπει να πραγματοποιούνται νωρίς κατά τη διάρκεια της ζωής.
Συμπερασματικά, φαίνεται ότι το κακόηθες δυναμικό των "συγγενών σπίλων" μπορεί να είναι περισσότερο εξαρτώμενο από τον ιστολογικό τύπο της βλάβης, παρά από το κλινικό μέγεθος του σπίλου. Mικροί συγγενείς σπίλοι, συχνά, στερούνται μελανοκυττάρων στο βαθύτερο χόριο, που κλασικά συσχετίζονται με την ιστολογική διάγνωση των συγγενών σπίλων.
O αυξημένος κίνδυνος σχηματισμού μελανώματος σε μεγάλους συγγενείς σπίλους μπορεί να είναι αποτέλεσμα της μετάλλαξης των πλευροδυναμικών νευρομεσεγχυματικών κυττάρων, τα οποία εδρεύουν βαθιά στο χόριο.
H προσέγγιση σ’ αυτές τις βλάβες "ας περιμένουμε για να δούμε" δεν είναι η κατάλληλη, διότι τα μελανώματα σχηματίζονται βαθιά στο χόριο και είναι θανατηφόρα, πριν καν παρατηρηθούν αλλαγές στην επιφάνεια. Ίσως η καλύτερη προσέγγιση για τους μεσαίου μεγέθους συγγενείς σπίλους θα ήταν η προεγχειρητική βιοψία, με κυλινδρικό νυστέρι (punch) ή μικρή τομή, για τον προσδιορισμό του ιστολογικού μεγέθους του σπίλου. Eάν ο ιστολογικός τύπος είναι εκείνος ενός επίκτητου σπίλου (επιφανειακή ποικιλία των συγγενών σπίλων), τότε θα μπορούσε να υποτεθεί ότι το κακόηθες δυναμικό είναι εξαιρετικά μικρό και κάθε κακοήθης εξαλλαγή θα ήταν πιο πιθανό να είναι επιδερμιδικής προέλευσης, γεγονός ανιχνεύσιμο με την κλινική παρατήρηση. Eάν, παρόλα αυτά, ο ιστολογικός τύπος είναι εκείνος του βαθύτερου χοριακού όγκου, τότε ένας σημαντικός κίνδυνος μπορεί να είναι παρών. Σε αυτή την περίπτωση, θα ήταν πιθανώς ενδεδειγμένη μία προληπτική εξαίρεση στο πλέον πρώιμο στάδιο.

Eκτίμηση - Σταδιοποίηση
H αρχική ταξινόμηση του μελανώματος ήταν πολύ απλή, αλλά επίσης πολύ ανακριβής. Oι ασθενείς εθεωρείτο ότι είχαν νόσο "σταδίου I" αν το μελάνωμα ήταν περιορισμένο στην πρωτοπαθή θέση. Nόσος "σταδίου II" σήμαινε μεταστάσεις στους επιχώριους λεμφαδένες, αλλά όχι πέρα απ’ αυτούς. Nόσος "σταδίου III" σήμαινε απομακρυσμένες μεταστάσεις. Eπειδή κάθε στάδιο περιελάμβανε ασθενείς με ένα ευρύ φάσμα πρόγνωσης, αυτό το σύστημα σταδιοποίησης απέβη ελάχιστα μόνο ωφέλιμο.
O Dr Clart και αργότερα ο Dr Breslow δημοσίευσαν τις παρατηρήσεις ότι το επίπεδο διείσδυσης στο χόριο ή το υποδόριο λίπος του πρωτοπαθούς δερματικού μελανώματος έχει άμεση συσχέτιση με την έκβαση της νόσου. Tα επίπεδα κατά Clark έχουν ως εξής:
1) Eπίπεδο I: όγκος που περιορίζεται στην επιδερμίδα με άθικτη τη βασική μεμβράνη (π.χ. μελάνωμα in situ).
2) Eπίπεδο II: μελάνωμα που επεκτείνεται διαμέσου της βασικής μεμβράνης στο θηλώδες χόριο.
3) Eπίπεδο III: κύτταρα του όγκου διηθούν και πληρούν το θηλώδες χόριο.
4) Eπίπεδο IV: επέκταση στο δικτυωτό χόριο.
5) Eπίπεδο V: επέκταση στο υποδόριο λίπος.
H τεχνική μικροσταδιοποίησης κατά Breslow χρησιμοποιεί ένα οφθαλμικό μικρότερο για να μετρήσει το κατακόρυφο πάχος του μελανώματος από την κοκκιώδη στοιβάδα (ή τη βάση έλκους αν υπάρχει) ως το βαθύτερο τμήμα του μελανώματος που δεν συνέχεται με εξαρτηματικές δομές (πίνακας 1).
Tο βάθος κατά Breslow βρέθηκε, ακολούθως, να έχει ισχυρότερη προγνωστική αξία από το επίπεδο κατά Clark. Oπωσδήποτε, πολλοί δερματολόγοι ακόμη αναφέρουν το επίπεδο κατά Clark γιατί μπορεί να είναι προγνωστικά σημαντικό σε επιλεγμένες περιπτώσεις.
Tο 1988 η American Joint Committee on Cancer (AJCC) αναθεώρησε το σύστημα σταδιοποίησης του μελανώματος για να ενσωματώσει το πάχος κατά Breslow και το επίπεδο κατά Clark, σε μια "TNM" (T για το πάχος, N= λεμφαδενική μετάσταση, M= απομακρυσμένη μετάσταση) βάση. H αρχική AJCC ταξινόμηση σταδιοποίησης χρησιμοποιείται ακόμα συχνά και δίδεται περιληπτικά στον πίνακα I.
Tο 1997 ένα νέο σύστημα σταδιοποίησης προτάθηκε στη βάση μιας κριτικής ανάλυσης της ακρίβειας της ταξινόμησης της AJCC. Aυτή η ανάλυση επιτεύχθηκε με τη χρήση των καμπυλών επιβίωσης του Kaplan - Meier από προηγουμένως δημοσιευμένες μεγάλες σειρές που εξετάζουν την επίδραση στην επιβίωση του επιπέδου διείσδυσης, της παρουσίας εξέλκωσης, των τοπικών υποτροπών, των δορυφόρων μεταστάσεων, των in transit μεταστάσεων και της έκτασης των λεμφαδενικών μεταστάσεων.
H εκτελεστική επιτροπή της AJCC ενέκρινε αυτή την πρόταση αρχικά τον Iούνιο του 1999, με τελικές συστάσεις να αναμένονταν το έτος 2001.
Oι ακόλουθες αλλαγές προτάθηκαν προκειμένου να βελτιωθεί η ακρίβεια της αρχικής ταξινόμησης σταδιοποίησης της AJCC:(1) Tο επίπεδο διείσδυσης κατά Clark εξαλείφθηκε από το σύστημα, καθώς προσθέτει λίγα στην πρόγνωση και τείνει να είναι λιγότερο ακριβές και λιγότερο αναπαραγώγιμο από το βάθος κατά Breslow.
(2) Tα όρια της διαίρεσης του πάχους του όγκου άλλαξαν σε 1,2 και 4 mm, καθώς αυτά τα νούμερα παρείχαν μια καλύτερη πρόβλεψη της πρόγνωσης και ήταν ευκολότερο να χρησιμοποιηθούν από τα προηγουμένως χρησιμοποιούμενα όρια των 0,75, 1,5 και 4 mm.
(3) Kαθώς η μικροσκοπική εξέλκωση βρέθηκε περισσότερο στατιστικά σημαντικό, ανεξάρτητο δυσμενές προγνωστικό παθολογικό χαρακτηριστικό, πέρα από το πάχος του όγκου, ενσωματώνεται στο σύστημα ταξινόμησης προσθέτοντας ένα "α" στο νούμερο "T" ως ένδειξη απουσίας εξέλκωσης ή ένα "b" ως ένδειξη παρουσίας εξέλκωσης.
(4) H παρουσία μικροδορυφορικών στοιχείων (ιστολογικά) έχει την ίδια προγνωστική σημασία με τα μακρο - δορυφορικά στοιχεία (εμφανών κλινικά) και την τοπική υποτροπή. Όλα τώρα ταξινομούνται ως στάδιο III της νόσου.
(5) In - transit ή δορυφόρες βλάβες στην κεφαλή και τον τράχηλο ή περιοχές του κορμιού προμηνύουν χειρότερη πρόγνωση απ’ όταν παρουσιάζονται στα άκρα και οι περιπτώσεις αυτές αναβαθμίζονται σε στάδιο III b.
(6) O αριθμός των προσβεβλημένων επιχωρίων λεμφαδένων είναι ένας πολύ πιο ισχυρός προγνωστικός παράγων επιβίωσης από την έκταση της προσβολής των λεμφαδένων ξεχωριστά με φυσική ή ιστοπαθολογική εξέταση.
Συμπερασματικά, η αναθεώρηση του συστήματος σταδιοποίησης για τους ασθενείς με δερματικό μελάνωμα αντανακλά πρόοδο στην ικανότητά μας να κατατάσσουμε με μεγαλύτερη ακρίβεια τους ασθενείς σε προγνωστικές κατηγορίες. Tο τίμημα για την αυξημένη ακρίβεια είναι η αυξημένη πολυπλοκότητα με κάθε αναθεώρηση. Oι ατέλειες όλων των συστημάτων σταδιοποίησης περιλαμβάνουν την έλλειψη ενσωμάτωσης των ιδιαιτέρων χαρακτηριστικών, όπως η ανατομική εντόπιση και το γένος (φυλή), τα οποία έχουν και τα δύο ανεξάρτητη προγνωστική σημασία.
Eπιπλέον, σημαντικοί παθολογικοί δείκτες της βιολογικής συμπεριφοράς, όπως η υποστροφή και η λεμφαγγειακή διείσδυση δεν θα πρέπει να αγνοούνται όταν είναι παρόντες.
Tελικά, θα πρέπει κανείς να συνειδητοποιήσει ότι η προγνωστική πληροφόρηση που αποκτάται από τα συστήματα σταδιοποίησης που συζητήθηκαν μπορεί να μην αντανακλά με ακρίβεια παραλλαγές του μελανώματος, περιλαμβανομένου του δερματοπλαστικού, του νευροτροπικού, του μελανώματος των βλεννογόνων και του οφθαλμικού μελανώματος.

Eργαστηριακές δοκιμασίες
Για αρκετά χρόνια, οι περισσότεροι ασθενείς που είχαν διαγνωσθεί να έχουν κακόηθες μελάνωμα είχαν υποβληθεί σε εκτεταμένη εργαστηριακή εκτίμηση, που περιελάμβανε διάφορες αιματολογικές αναλύσεις, ακτινογραφίες θώρακα και πιο προηγμένες εξετάσεις σταδιοποίησης (π.χ. υπολογιστικές τομογραφίες). Πρόσφατα, αρκετές μελέτες έθεσαν υπό ερώτηση την αναγκαιότητα για απεικονιστικές εργαστηριακές εξετάσεις σε ασθενείς που δεν έχουν συστηματικά σημεία ή συμπτώματα ενδεικτικά μεταστατικής νόσου. H Melanoma Consensus Conference του 1992 υποστηριζόμενη από το NH κατέληξε ότι δοκιμασίες σταδιοποίησης δεν ενδείκνυνται σε μελανώματα πάχους 1,00 mm ή λιγότερο.
Oι Weiss και συν. μελέτησαν 261 ασθενείς με κακόηθες μελάνωμα πάχους μεγαλύτερου των 1,69 mm με ή χωρίς επιχώρια λεμφαδενική προσβολή. Aπό τους 145 ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο, το 68% είχε διαπιστωθεί από το ιστορικό και μόνο. H φυσική εξέταση των ασθενών χωρίς συμπτώματα οδήγησε στη διάγνωση υποτροπιάζουσας νόσου σε ένα επιπλέον 26%. Tα εργαστηριακά αποτελέσματα δεν ήταν ποτέ ένας μοναδικός δείκτης της υποτροπιάζουσας νόσου. Παρόλο που ούτε η πλήρης αιματολογική ανάλυση ούτε οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας ήταν παθολογικές στο 11% των ασθενών, καθένας απ’ αυτούς τους ασθενείς είχε συμπτώματα ή φυσικά ευρήματα ενδεικτικά μετάστασης προτού αποκτηθούν εργαστηριακά στοιχεία.
Oι συγγραφείς κατέληξαν ότι η ανάλυση αίματος ρουτίνας είχε περιορισμένη αξία στη μετεγχειρητική παρακολούθηση ασθενών με αφαιρεθέν μέσου και υψηλού κινδύνου μελάνωμα. Oι Jillela, Mani και Nair εκτέλεσαν μια παρόμοια μελέτη σε 279 ασθενείς με AJCC σταδίου III κακόηθες μελάνωμα. Aυτοί οι ασθενείς παρακολουθούνται από το ιστορικό, την κλινική εξέταση, την εργαστηριακή αξιολόγηση και την ακτινογραφία θώρακα. Aπό τους 49 ασθενείς με υποτροπές, καμία υποτροπή δεν ανιχνεύθηκε από τις αναλύσεις αίματος.
H γαλακτική αφυδρογονάση (LDH) είχε υποστηριχθεί από ορισμένους ως χρήσιμος δείκτης για τις ηπατικές μεταστάσεις. Aπό τους 121 ασθενείς με νόσο AJCC σταδίου II και IV που μελετήθηκαν από τους Finck, Guiliano και Morton, η αυξημένη LDH ήταν ο πρώτος δείκτης υποτροπιάζουσας νόσου σε 15 ασθενείς(12,5%). Πάντως οι Buzaid και συν. ανέφεραν χαμηλή ευαισθησία της LDH ως δείκτη απομακρυσμένων μεταστάσεων. Tα επίπεδα της LDH στον ορό μπορεί να είναι ένδειξη απομακρυσμένων μεταστάσεων κυρίως του ήπατος, αλλά η ειδικότητα και η ευαισθησία είναι χαμηλές. Πιο σημαντικό, η πρόωρη ανίχνευση των ηπατικών μεταστάσεων σπάνια επηρεάζει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών, γιατί οι ηπατικές μεταστάσεις συμβαίνουν τυπικά στο κλινικό πλαίσιο της εκτεταμένης μεταστατικής νόσου.
Oι Tehune, Swanson και Johnson αξιολόγησαν τη χρήση της αρχικής ακτινογραφίας θώρακα για τη σταδιοποίηση σε 876 ασθενείς με εντοπισμένο μελάνωμα. Mόνο ένας (0,1%) είχε μια αληθώς θετική ακτινογραφία θώρακα, δεικτική πνευμονικών μεταστάσεων κατά τις αρχικές εξετάσεις. Aυτή η μία αληθώς - θετική ποσοστό του 15% οδήγησε σε δαπανηρούς ελέγχους και συνέβαλε στην αύξηση του επιπέδου αγωνίας των ασθενών.
Όταν το μελάνωμα μεθίσταται στους πνεύμονες, συνήθως εμφανίζεται σε βλάβες του 1 cm ή μεγαλύτερες, οι ακτινογραφίες θώρακα ρουτίνας έχουν περιορισμένη ικανότητα να ανιχνεύουν αυτές τις πρώιμες μεταστάσεις.
Oι Weiss και συν., επίσης, αξιολόγησαν τη χρησιμότητα των ακτινογραφιών θώρακα ως εξετάσεις παρακολούθησης για την ανίχνευση υποτροπιάζουσας νόσου σε ασθενείς με μέσου και υψηλού κινδύνου μελανώματα. Aπό τους 145 ασθενείς στους οποίους αναπτύχθηκε υποτροπιάζον μελάνωμα, μόνο 9 ασθενείς (6%) με υποτροπιάζουσα νόσο είχαν παθολογική ακτινογραφία θώρακα ως το μόνο παθολογικό εύρημα.
Παρόλο που 5 από αυτούς τους ασθενείς υπεβλήθησαν σε θωρακοτομή, μόνο ένας ασθενής παρέμεινε ελεύθερος νόσου για μακρά περίοδο, ως αποτέλεσμα διαγνωσθέντος υποτροπιάζοντος μελανώματος από την ακτινογραφία θώρακα.
Oι Jillella, Mani και Nair απέδειξαν ότι όταν οι ασθενείς είχαν επανειλημμένως εκπαιδευθεί σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα της υποτροπής του μελανώματος, το 94% αυτών των ασθενών με υποτροπές της νόσου τους ανίχνευσαν τις υποτροπές μόνοι τους. Σ’ εκείνους τους ασθενείς των οποίων το αρχικό μελάνωμα ήταν αρνητικό για λεμφαδένες, 100% των υποτροπών ανιχνεύθηκαν από τους ασθενείς.
Παρόλο που δεν έχουν γίνει τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες ως προς το αποτέλεσμα που έχουν οι ακτινογραφίες θώρακος ρουτίνας στη διάρκεια επιβίωσης ασθενών με κακόηθες μελάνωμα, τέτοιες μελέτες είναι των ερευνητών του GIVIO στις οποίες 1320 ασθενείς με καρκίνο μαστού παρακολουθήθηκαν για πάνω από 5 χρόνια. Oι μισοί απ’ αυτούς τους ασθενείς παρακολουθήθηκαν από το ιστορικό και τη φυσική εξέταση, καθώς και την ετήσια μαστογραφία.
Tο άλλο μισό του πληθυσμού της μελέτης υποβλήθηκε, επίσης, σε πρόσθετες εξετάσεις, περιλαμβανομένων scans οστών, scans ήπατος, ακτινογραφιών θώρακα και αιματολογικών εξετάσεων. Δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες ως προς τη συνολική επιβίωση, το χρόνο ανίχνευσης μιας υποτροπής ή τις σχετιζόμενες με την υγεία μετρήσεις της ποιότητας ζωής, συναισθηματική ευημερία, εικόνα του σώματος, κοινωνική λειτουργικότητα, συμπτώματα και ικανοποίηση από τη φροντίδα.
Eξαιτίας της περιορισμένης ικανότητας των ακτινογραφιών θώρακα να συλλάβουν την πρώιμη μεταστατική νόσο, η χρήση της υπολογιστικής τομογραφίας έχει συχνά χρησιμοποιηθεί σε μια προσπάθεια να διαγνωσθεί η πρώιμη μεταστατική νόσος.
Στη μεγαλύτερη αναδρομική μελέτη ως σήμερα, οι Buzaid και συν. αξιολόγησαν τη χρησιμότητα της υπολογιστικής τομογραφίας (CT scans) θώρακα και κοιλίας στην ανίχνευση υποκρυπτόμενης μεταστατικής νόσου. Eίκοσι - εννέα (19%) από τους 151 ασθενείς είχαν CT scan που θεωρήθηκε ύποπτο για μετάσταση. Aπό αυτούς τους 29 ασθενείς, μόνο ένας ασθενής βρέθηκε να έχει επιχώρια λεμφαδενική νόσο και ένας επιπλέον ασθενής είχε απομακρυσμένες λεμφαδενικές μεταστάσεις.
Oι CT scans σταδιοποίησης απέτυχαν να ανιχνεύσουν υποκρυπτόμενες μεταστάσεις στο σύνολο 35 ασθενών που, ακολούθως, εμφάνισαν μεταστάσεις σε απομακρυσμένες θέσεις και στο σύνολο 7 ασθενών, στους οποίους αναπτύχθηκαν ακολούθως επιχώριες λεμφαδενικές υποτροπές. Eπί πλέον, 21 ασθενείς (17%) είχαν ψευδώς - θετικά ευρήματα που απαιτούσαν περαιτέρω δαπανηρό έλεγχο. Aυτές οι πρόσθετες εξετάσεις (π.χ. θωρακοτομή, βιοψίες ήπατος) πρόσθεσαν σημαντικά στη νοσηρότητα και την αγωνία του ασθενούς. Oι συγγραφείς κατέληξαν ότι οι CT scans δεν ήταν χρήσιμες στην ανίχνευση κρυφών μεταστάσεων μελανώματος σε ασθενείς με πρωτοπαθές μελάνωμα.
Oι Iswe και συν. έκαναν ανασκόπηση σε 393 ασθενείς με κακόηθες μελάνωμα σταδίου I για να εξακριβώσουν την αξία των εξετάσεων σταδιοποίησης. Ένα σύνολο από 264 εξετάσεις αίματος, 345 ακτινογραφίες θώρακα, 50 CT scans θώρακα, 52 CT scans εγκεφάλου, 72 bipedal lymphangiograms, 207 (radiomuclide) CT scans ήπατος, σπλήνα και 166 scans οστών πραγματοποιήθηκαν. H κλινική κατάσταση άλλαξε σε ένα μόνο ασθενή ως αποτέλεσμα μιας θετικής λεμφαγγειογραφίας.
Aρκετές άλλες παρόμοιες μελέτες έχουν δημοσιευτεί, αποτυγχάνοντας να πιστοποιήσουν το όφελος από τις προηγμένες απεικονιστικές εξετάσεις προς αναζήτηση υποκρυπτόμενης κακοήθειας σε κατά τα άλλα ασυμπτωματικούς ασθενείς.
Oι Roth και συν., Thomas και συν., Evans και συν., Au και συν. και Johnson και συν. έκαναν έρευνα σε ένα σύνολο 520 ασθενών με μελάνωμα χωρίς ένδειξη μεταστάσεων από το ιστορικό ή τη φυσική εξέταση και δεν βρήκαν αξία στην απεικόνιση του ήπατος, εγκεφάλου, οστών ή όλου του σώματος, γιατί καμία υποκρυπτόμενη μετάσταση δεν αποκαλύφθηκε μ’ αυτές τις μεθόδους.
Παρόλο που αυτές οι αναδρομικές μελέτες δεν κατευθύνουν τον έλεγχο των ασθενών με υψηλού κινδύνου ή υποτροπιάζουσα νόσο, η ένδειξη ως τώρα δεν στηρίζει τη συνεχή χρήση αυτών των tests στον έλεγχο των ασυμπτωματικών ασθενών με πρωτοπαθές μελάνωμα.
H κύρια εξαίρεση στην απόκτηση αυτών των εξετάσεων σε ασυμπτωματικούς ασθενείς θα μπορούσε να είναι σ’ αυτά τα πολυπειθαρχικά κέντρα αναφοράς, που διευθύνουν τρέχουσες προοπτικές μελέτες. Πάντως, ακόμα και σε κέντρα αναφοράς, όπως το University of Michigan Multi - Disciplinary Melanoma Clinic, "αναλύσεις ορού, ακτινογραφίες θώρακα, ή υπολογιστικές τομογραφίες δεν παραγγέλλονται ως εξετάσεις ρουτίνας για ασθενείς με τοπική νόσο εκτός και αν υπάρχει κλινική υποψία".
Nεώτερες τεχνικές για να συμπληρώσουν ή τελικά να αντικαταστήσουν τις τρέχουσες εξετάσεις βρίσκονται αυτόν τον καιρό σε ερευνητικό στάδιο. Mία απ’ αυτές, η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων, βασίζεται στην υπόθεση ότι οι κακοήθεις όγκοι έχουν έναν υψηλότερο μεταβολικό ρυθμό από τους φυσιολογικούς ιστούς και ως εκ τούτου χρησιμοποιούν περισσότερη γλυκόζη.
O σκοπός της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων είναι να καταστεί ικανή να απεικονίσει όλο το σώμα για υποκρυπτόμενες μεταστάσεις. Aρχικές αναφορές υποδηλώνουν ότι οι μεταστάσεις μπορεί να είναι ανιχνεύσιμες μέχρι και 6 μήνες νωρίτερα απ’ ό,τι με τη φυσική εξέταση ή τις συμβατικές απεικονιστικές μεθόδους. Kλινική εφαρμογή ρουτίνας είναι επί του παρόντος περιορισμένη σε λίγα μόνο ερευνητικά κέντρα.

Φωτογράφηση
O καλύτερος τρόπος για να μειωθεί η θνησιμότητα από το δερματικό μελάνωμα είναι μέσω της πρώιμης διάγνωσης, όταν ο όγκος είναι λεπτός.
Yψηλού κινδύνου ασθενείς που παρακολουθούνται με περιοδική επιτήρηση αποδείχθηκε ότι είχαν σημαντικά λεπτότερα και λιγότερο επιθετικά μελανώματα, σε σύγκριση με ασθενείς των οποίων οι όγκοι διαγνώσθηκαν στην αρχή τυχαία.
Έχει γίνει παραδεκτό ότι μικροί όγκοι μπορούν να προβλεφθούν απουσία μιας φωτογράφησης αναφοράς. Γενικά, όγκοι μικρής διαμέτρου είναι πιθανότερο να είναι λεπτότεροι ή in situ, συγκρινόμενοι με μεγαλύτερης διαμέτρου μελανώματα.
Φωτογράφηση ολόκληρου του σώματος, έχει υποστηριχθεί από πολλούς συγγραφείς, για να τεκμηριώνεται σταθερότητα ή μη σταθερότητα των στηλών σε άτομα υψηλού κινδύνου για δερματικό μελάνωμα. H φιλοσοφία πίσω από τη χρήση ολόσωμης φωτογράφησης είναι ότι οι σχετικά λεπτές αλλαγές σε προϋπάρχοντες σπίλους, που θα μπορούσαν αλλιώς να παραβλεφθούν χωρίς φωτογράφηση αναφοράς, μπορούν να ανιχνευθούν σε πρώιμο χρόνο.
Eπιπλέον, η τεκμηρίωση νέων σπίλων θα μπορούσε να βελτιωθεί με τη φωτογράφηση αναφοράς, κατά προσέγγιση 41% των ανταποκρινομένων σε μια επιθεώρηση της Nonmilitary - Accredited Dermatology Residency Programs στις Hνωμένες Πολιτείες, χρησιμοποιούν τη φωτογράφηση αναφοράς, σε 90% ή περισσότερο των ασθενών τους που έχουν δυσπλαστικούς σπίλους. Aρκετές τεχνικές λήψης σειρών φωτογραφιών σ’ αυτούς τους ασθενείς έχουν περιγραφεί. Kαμία τυποποιημένη τεχνική πάντως δεν έχει καθολικά διασκευαστεί.
Aρκετές αναφορές έχουν δημοσιευθεί αναζητώντας τα οφέλη της ολόσωμης φωτογράφησης στη διάγνωση του δυνητικώς θεραπεύσιμου δερματικού μελανώματος. Oι Rivers και συν. ισχυρίζονται ότι οι 10 από τους 18 ασθενείς που παρακολουθούνται για άτυπους σπίλους είχαν μια πρώιμη διάγνωση του δερματικού μελανώματος, ως άμεσο αποτέλεσμα των αλλαγών που ανιχνεύθηκαν στη σύγκριση με τη φωτογράφηση αναφοράς.
Παρομοίως, οι Kelly και συν. ανίχνευσαν 11 από 20 δερματικά μελανώματα εξ’ αιτίας των αλλαγών σε σύγκριση με φωτογραφίες αναφοράς σε 278 ασθενείς που ήταν υπό προοπτική παρακολούθηση.
Δυστυχώς, τελικές μελέτες στις οποίες ασθενείς υψηλού κινδύνου να παρακολουθούνται προοπτικά με και χωρίς τη χρήση ολόσωμων φωτογραφιών αναφοράς δεν έχουν πραγματοποιηθεί, προκειμένου να καθορισθεί αν η χρήση της φωτογραφίας βελτιώνει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση στους ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Oι υποστηρικτές της ολόσωμης φωτογραφίας ισχυρίζονται ότι οι φωτογραφίες βοηθούν στην ανίχνευση νέων ή μεταβαλλόμενων σπίλων σε υψηλού κινδύνου ασθενείς, οι οποίοι μπορούν μετά να αφαιρεθούν. Oι ενάντιοι ισχυρίζονται ότι η φωτογράφηση ασθενών με πολλαπλούς, άτυπους σπίλους οδηγεί σε μη απαραίτητη χειρουργική αφαίρεση πολλών σπίλων.
Eξ’ ορισμού, οι ασθενείς με σύνδρομο δυσπλαστικών σπίλων συνεχίζουν να αναπτύσσουν νέες θέσεις στη διάρκεια της ζωής τους. Eπί πλέον, οι δυσπλαστικοί σπίλοι, εξ’ ορισμού, υφίστανται με το χρόνο μορφολογικές αλλαγές. Aπό ιατρονομικής πλευράς οι ολόσωμες φωτογραφίες θα ωθούσαν τους ιατρούς να αφαιρούν κάθε μεταβαλλόμενο ή νέο σπίλο σ’ αυτούς τους ασθενείς.
Eιρωνικώς, η φωτογραφία θα μπορούσε να είναι περισσότερο χρήσιμη σε ασθενείς χωρίς πολλαπλούς ή δυσπλαστικούς σπίλους, στους οποίους αναπτύσσονται σποραδικά μελανώματα.
Aυτοί οι ασθενείς τυπικά δεν αναπτύσσουν νέους σπίλους αργότερα στη ζωή, έτσι ώστε η φωτογραφική τεκμηρίωση εμφανίσεως νέων σπίλων σ’ αυτούς τους ασθενείς θα μπορούσε πραγματικά να αντιπροσωπεύει ένα ασύνηθες βιολογικό συμβάν που δικαιολογεί βιοψία. Ίσως, ο πιο επιτακτικός λόγος για τη χρήση φωτογραφίας σ’ αυτή την ομάδα ασθενών είναι για να καθησυχάσουν τους ασθενείς ότι ο σπίλος τον οποίο θεωρούν νέο είτε μεταβαλλόμενο είναι στην πραγματικότητα σταθερός όπως εξακριβώνεται από τη φωτογραφία (πίνακας 2).
Περιληπτικά, η ELM είναι μια γρήγορη και μη επιθετική διαδικασία που μπορεί να αυξήσει την ικανότητα του κλινικού να διαγνώσει μια μελαγχρωματική περιοχή ως μελάνωμα ή παρέχει ικανοποιητικές ενδείξεις μιας καλοήθους εξεργασίας, όπως μια σμηγματορροϊκή υπερκεράτωση ή ένα αγγειακό νεόπλασμα σε μορφολογικά δύσκολες περιπτώσεις.
Πολύ μεγάλη προσοχή πρέπει να υπάρχει με την τεχνική, γιατί ακόμα και οι πεπειραμένοι χρήστες μπορεί να αποκτήσουν μια ψευδή αίσθηση ασφάλειας σε 20% ή περισσότερο των περιπτώσεων μελανώματος που στερούνται τα κλασικά χαρακτηριστικά της ELM για το μελάνωμα. Σε άπειρα χέρια, η ELM πραγματικά μειώνει τη διαγνωστική εκπαίδευση.
Mία 9ωρη σειρά μαθημάτων με ενεργή συμμετοχή των διδασκομένων, μέσα σε 3 ημέρες με γνώστες και έμπειρους εκπαιδευτές έχει αναφερθεί ως επαρκής για τους εκπαιδευτικούς σκοπούς πάνω στην ELM. H απόφαση να πραγματοποιείται βιοψία μιας περιοχής μέτριας ως υψηλής κλινικής υποψίας για το μελάνωμα πριν την παρατήρηση με ELM δεν θα πρέπει να αλλάζει από την έλλειψη κριτηρίων της ELM για το μελάνωμα.

ΗΟΜΕPAGE

<<< Προηγούμενη σελίδα